Pharmacokinetics and pharmacodynamics modeling of ganciclovir in pediatric solid organ and stem cell transplant recipients
Modélisations pharmacocinétique et pharmacodynamique du ganciclovir en greffe d’organes solide et greffe de cellules souches hématopoïétiques en pédiatrie
Résumé
Ganciclovir (GCV) and its prodrug valganciclovir (VGCV) are first choice drugs for the prevention and treatment of cytomegalovirus infection and disease in transplant recipients. Only a few studies on the pharmacokinetics and none on the exposure/efficacy or exposure/safety relationships of ganciclovir and valganciclovir in pediatric transplant recipients have been published so far and there are still controversies about the exposure parameter to use for therapeutic drug monitoring. The objectives of this thesis are to assess the pharmacokinetics, pharmacodynamics and to develop Bayesian estimators based on limited sampling strategies of ganciclovir in pediatric transplant recipients. A population pharmacokinetics model was develpoped and Monte Carlo simulations were performed and showed a high interindividual variability and a low probability of target attainement, warranted the therapeutic drug monitoring of ganciclovir. Weight-based dosing regimens were proposed across 4 age groups and across 5 creatinine clearance groups. Bayesian estimators based on 3 points limited sampling strategies (1h, 2h, 6h after enteral VGCV and 1h, 2h, 3h IV GCV) were then developed and validated and showed good performances and accurately determine GCV AUC0-24h. Finally, the relationships between exposure (AUC0-24h and trough concentration) and the negativation of CMV viral load in preemptif therapy or leukopenia were assessed using joint models. A relationship between the increase of trough concentration and the decrease of time to viral clearance was shown.
Le ganciclovir (GCV) et sa prodrogue, le valganciclovir (VGCV), sont les traitements de première intention de l’infection et de la maladie à Cytomégalovirus chez les patients transplantés. Peu d’études se sont intéressées à la pharmacocinétique et aucune aux relations exposition-efficacité ou exposition-toxicité du ganciclovir et du valganciclovir chez les enfants transplantés et le meilleur marqueur d’exposition pour le suivi thérapeutique pharmacologique demeure controversé. L’objectif de cette thèse est donc d’étudier la pharmacocinétique, les relations exposition-effets et de développer des estimateurs bayésiens basés sur des stratégies de prélèvements limités du ganciclovir en greffe pédiatrique. Le modèle de pharmacocinétique de population développé et les simulations réalisées ont montré une forte variabilité interindividuelle et une faible probabilité d’atteinte de la cible actuellement en vigueur, justifiant l’importance du suivi thérapeutique pharmacologique. Des schémas posologiques basés sur le poids et stratifié par groupe de clairance de la créatinine et groupe d’âge des patients ont été proposés. Des estimateurs bayésiens basés sur des stratégies de prélèvements limités en 3 points (1h, 2h et 6h après l’administration du VGCV et 1h, 2h, 3h après l’administration de GCV IV) ont été développés et validés, et permettent de prédire précisément l’AUC0-24h du GCV. Une interface permettant son utilisation en routine a également été developpée. Enfin, la relation entre exposition au ganciclovir (AUC0-24h et concentration résiduelle) et la négativation de la charge virale en traitement préemptif ou l’apparition d’une leucopénie a été étudiée par modèle joint. Seule une association entre l’augmentation des concentrations résiduelles et la diminution du temps nécessaire à la négativation de la charge virale a été mise en évidence.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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