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Thèse Année : 2023

Role of selective autophagy receptors in MHC-II-restricted antigen presentation and their hijacking by viruses to escape T cell immunity

Rôle des récepteurs de l'autophagie sélective dans la présentation des antigènes par les molécules du CMH-II, et leur détournement par les virus pour échapper à l'immunité médiée par les cellules T

Gabriela Sarango
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1331074
  • IdRef : 268848823

Résumé

CD4+ helper T cells orchestrate the establishment and maintenance of antiviral immunity. They are activated by pathogen- or tumor-derived antigenic peptides presented by the major histocompatibility complex class-II (MHC-II) molecules. MHC-II molecules are expressed by professional antigen-presenting cells (APC) such as B cells and dendritic cells and by nonprofessional APCs in inflammatory conditions. MHC-II molecules present peptides derived from extra- and intracellular sources of antigens, so-called exogenous and endogenous presentation, respectively. Antigens are then delivered to MHC-II loading compartments (MIIC) where they are progressively degraded by endo-lysosomal proteases, such as cathepsins, into peptides that can be loaded on nascent MHC-II molecules. Amongst different antigen degradation pathways, autophagy contributes to the processing of cytosolic and nuclear antigens. Viruses often divert this self-eating degradation pathway by targeting its numerous receptors.In the first part of this study, we hypothesize that selective autophagy receptors (SARs) may contribute at various, so far unknown, stages to MHC-II-restricted viral antigen presentation. Using a siRNA screening, we show that NDP52, OPTN and p62 do not significantly affect viral antigen presentation to CD4+ T cells, while TAX1BP1 influences both autophagy-dependent and -independent endogenous viral antigen processing and presentation by MHC-II molecules. By analyzing the immunopeptidome of MHC-II molecules, in the presence or absence of TAX1BP1, we show that TAX1BP1 dramatically affects both the repertoire and the quality of the peptides presented. TAX1BP1 silencing induces a perinuclear relocalization of the MIIC, a lower stability of MHC-II-peptide complexes and a rapid degradation of the invariant chain li (CD74), a key factor in the cellular trafficking and peptide loading of MHC-II molecules. We then determined the interactome of TAX1BP1 and identified the ER chaperone calnexin (CANX) as a partner of TAX1BP1. We demonstrate in different APCs that TAX1BP1 interacts with CANX through its cytosolic tail, known to regulate ER functions of CANX. Importantly, we show that CANX silencing also leads to exacerbated li degradation and decreases CD4+ T cell activation.In the second part of this study, we used the HTLV-1 oncoprotein Tax, known to recruit TAX1BP1, OPTN and p62 in viral-induced sustained NF-κB activation. We ask whether viruses might target SARs to escape antiviral immune responses. We show that Tax expression inhibits MHC-II-restricted viral antigen presentation and affects the repertoire of peptides presented as well as the relative abundance of core epitopes without influencing their predicted affinity to MHC-II molecules. We observe that Tax expression induces the relocalization of the MIIC and affects its maturation. In addition, we suggest that Tax expression alters lysosomal cathepsin activities without affecting li processing. After assessing the role of SARs in Tax-mediated inhibition of CD4+T cell activation, we show that OPTN is required for Tax inhibition of MHC-II viral antigen presentation. Moreover, by using well-characterized ubiquitination mutants of Tax, we show that specific Tax ubiquitination is required for its interaction with OPTN.Altogether, we unravel TAX1BP1 as a key player of MHC-II-restricted antigen presentation and put forward OPTN as a target of HTLV-1 to escape MHC-II-restricted antigen presentation and subsequent CD4+T cell activation.
Les lymphocytes T CD4+ jouent un rôle majeur dans l'établissement et le maintien de l'immunité antivirale. Ils sont activés par des peptides antigéniques dérivés de pathogènes ou de tumeurs présentés par les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité de classe II (CMH-II). Le CMH-II est exprimé par des cellules présentatrices d'antigènes (CPA) professionnelles, telles que les lymphocytes B et les cellules dendritiques, et par des CPA non professionnelles en conditions inflammatoires. Le CMH-II présente des peptides antigéniques dérivés de sources extra- et intracellulaires, correspondant à la présentation exogène et endogène, respectivement. Les antigènes sont ensuite acheminés aux compartiments de chargement du CMH-II (MIIC) où ils sont progressivement dégradés par les protéases endo-lysosomales, telles que les cathepsines, en peptides pouvant être chargés sur les molécules du CMH-II naissantes. Parmi les différentes voies de dégradation des antigènes, l'autophagie contribue au traitement des antigènes cytosoliques et nucléaires. De nombreux virus modulent cette voie d'auto-dégradation en ciblant ses nombreux récepteurs. Dans la première partie de cette étude, nous émettons l'hypothèse que les récepteurs de l'autophagie sélective (RAS) participent à diverses étapes, jusqu'à présent inconnues, de la présentation d'antigènes viraux par le CMH-II. En utilisant des siRNA, nous montrons que NDP52, OPTN et p62 n'affectent pas de manière significative la présentation d'un antigène viral aux lymphocytes T CD4+, tandis que TAX1BP1 influence à la fois la présentation d'un antigène viral dépendant et indépendant de l'autophagie par le CMH-II. En analysant l'immunopeptidome des molécules du CMH-II, en présence ou en l'absence de TAX1BP1, nous montrons que TAX1BP1 affecte dramatiquement le répertoire et la qualité des peptides présentés. L'extinction de TAX1BP1 induit une relocalisation périnucléaire du MIIC, une diminution de la stabilité des complexes CMH-II-peptides et une dégradation rapide de la chaîne invariante li (CD74), facteur clé du trafic cellulaire des molécules du CMH-II et de leur chargement. Nous avons ensuite déterminé l'interactome de TAX1BP1 et identifié la protéine chaperonne du RE, calnexine (CANX), comme partenaire de TAX1BP1. Nous démontrons dans différentes CPAs que TAX1BP1 interagit avec CANX via sa queue cytosolique, connue pour réguler les fonctions de CANX dans le RE. De manière importante, nous montrons que l'extinction de CANX entraîne également une dégradation exacerbée de li et une diminution de l'activation des lymphocytes T CD4+. Dans la deuxième partie de cette étude, nous avons utilisé l'oncoprotéine Tax du HTLV-1, connue pour recruter TAX1BP1, OPTN et p62 dans l'activation prolongée de NF-κB induite par le virus. Nous nous demandons si les virus pourraient cibler les RAS pour échapper aux réponses immunitaires antivirales. Nous montrons que l'expression de Tax inhibe la présentation d'un antigène viral par le CMH-II et affecte le répertoire des peptides présentés ainsi que leur abondance relative sans influencer leur affinité prédite aux molécules du CMH-II. Nous observons que Tax induit la relocalisation du MIIC et affecte sa maturation. De plus, nous suggérons que l'expression de Tax modifie l'activité des cathepsines lysosomales sans influencer la dégradation de li. Après évaluation du rôle des RAS dans l'inhibition de l'activation des lymphocytes T CD4+ médiée par Tax, nous montrons que l'OPTN est nécessaire pour l'inhibition de la présentation d'antigènes par le CMH-II médiée par Tax. De plus, en utilisant des mutants d'ubiquitination de Tax, nous montrons qu'une ubiquitination spécifique de Tax est nécessaire pour son interaction avec OPTN. Dans l'ensemble, nous caractérisons TAX1BP1 en tant qu'acteur majeur de la présentation d'antigènes par le CMH-II et proposons OPTN comme cible du HTLV-1 pour échapper à la présentation d'antigènes par le CMH-II et à l'activation des cellules CD4+T.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04370241 , version 1 (03-01-2024)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04370241 , version 1

Citer

Gabriela Sarango. Role of selective autophagy receptors in MHC-II-restricted antigen presentation and their hijacking by viruses to escape T cell immunity. Adaptive immunology. Université Paris-Saclay, 2023. English. ⟨NNT : 2023UPASQ006⟩. ⟨tel-04370241⟩
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