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Thèse Année : 2023

Statistical methodologies for the analysis of genetic determinants of venous thromboembolic disease and its complications

Méthodologies statistiques pour l’analyse des déterminants génétiques de la maladie thromboembolique veineuse et de sa récidive

Gaëlle Munsch
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1331076
  • IdRef : 257501207

Résumé

In the context of genome-wide association studies (GWAS), several millions of statistical tests are performed to identify genetic polymorphisms associated with a phenotype of interest. Bioinformatics softwares dedicated to the analysis of these data have been developed to optimize the implementation of linear or logistic regression models. However, these softwares do not allow the use of other types of modeling that may be necessary, especially when the phenotype of interest does not have a Gaussian distribution or when recurrent events are studied. In the first part of this thesis, I proposed a modeling strategy based on a weighted Cox model to study the genetic risk factors of venous thromboembolic disease (VTE)recurrence in the MARTHA study, incorporating both pre- and post-inclusion recurrences. VTE is a frequent pathology whose prevalence in developed countries is increasing with population aging and which represents the third cause of death among cardiovascular pathologies, after stroke and myocardial infarction. Recurrence of VTE is also frequent, with nearly 30% of patients having a recurrence within 10 years of their first event. The identification of predictive factors of VTE recurrence could eventually allow the establishment of a score to discriminate patients according to their risk of recurrence and thus adapt the duration of their anticoagulant treatment. This work allowed to clarify the associations between some clinical and genetic variables with the risk of VTE recurrence and highlighted the differences between VTE and its recurrence. In addition, the proposed modeling can be used to perform genome-wide analysis of genetic determinants of VTE recurrence in the MARTHA study. In the second part of this thesis, I compared models adapted to semicontinuous distributions (characterized by an excess of values in zero followed by a continuous distribution with right skewness) and I used them to perform GWAS on the plasma levels of Neutrophil Extracellular Traps (NETs), an emerging biomarker in cardiovascular pathologies and involved in immunothrombosis. This thesis underlines the importance of selecting a model adapted to the variable of interest that allows maximizing the use of the available information despite the complexity of implementation and the important computation time due to the lack of bioinformatics analysis software.
Dans le cadre des analyses pangénomiques, plusieurs millions de tests statistiques sont réalisés pour identifier des polymorphismes génétiques associés à un phénotype d’intérêt. Des logiciels bio-informatiques dédiés à l’analyse de ces données ont été développés permettant d’optimiser l’implémentation de modèles de régression linéaires ou logistiques. Cependant, ces logiciels ne permettent pas d’utiliser d’autres types de modélisation qui peuvent être nécessaires, notamment lorsque le phénotype d’intérêt ne présente pas une distribution gaussienne ou lorsque des évènements récurrents doivent être étudiés. Dans la première partie de cette thèse, j’ai proposé une stratégie de modélisation reposant sur un modèle de Cox pondéré permettant d’étudier des facteurs génétiques de récidive de la maladie thromboembolique veineuse (MTEV) dans l’étude MARTHA, en intégrant à la fois des récidives pré- et post-inclusion. La MTEV est une pathologie fréquente dont la prévalence dans les pays développés augmente avec le vieillissement de la population et qui représente la troisième cause de décès parmi les pathologies cardiovasculaires, après les accidents vasculaires cérébraux et l’infarctus du myocarde. La récidive de MTEV est elle aussi fréquente puisque près de 30 % des patients présentent une récidive dans les 10 ans suivant leur premier évènement. L’identification des facteurs prédictifs de la récidive de MTEV pourrait permettre, à terme, d’établir un score afin de pouvoir discriminer les patients selon leur risque de récidive et ainsi adapter la durée de leur traitement anticoagulant. Ce travail a permis de clarifier les associations entre certaines variables cliniques et génétiques avec le risque de récidive de MTEV et de souligner des différences existant entre la MTEV et sa récidive. De plus, la modélisation proposée pourra être utilisée pour réaliser l’analyse pangénomique des déterminants génétiques de la récidive de MTEV dans l’étude MARTHA. Dans la seconde partie de cette thèse, j’ai comparé les propriétés de différents modèles adaptés aux distributions semicontinues (caractérisées par un excès de valeurs en zéro suivi d’une distribution continue avec asymétrie à droite) et je les ai utilisés pour conduire des analyses pangénomiques des taux plasmatiques de Neutrophil Extracellular Traps (NETs), un biomarqueur émergeant dans les pathologies cardiovasculaires et impliqué dans l’immunothrombose. Cette thèse souligne l’importance de choisir une modélisation adaptée à la variable d’intérêt permettant d'étudier toute l'information disponible et ce malgré la complexité de mise en œuvre et les importants temps de calcul dus au manque de logiciels d’analyses bio-informatiques.
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Origine Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04370243 , version 1 (03-01-2024)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04370243 , version 1

Citer

Gaëlle Munsch. Méthodologies statistiques pour l’analyse des déterminants génétiques de la maladie thromboembolique veineuse et de sa récidive. Médecine humaine et pathologie. Université de Bordeaux, 2023. Français. ⟨NNT : 2023BORD0034⟩. ⟨tel-04370243⟩
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