Novel insights on the role of Endoplasmic Reticulum calcium in the sensitivity and reversibility of UPR activation
Nouvelles connaissances sur le rôle du calcium du Reticulum Endoplasmique dans la sensibilité et la réversibilité de l'activation de l'UPR
Résumé
The Endoplasmic Reticulum (ER) is a cellular organelle that participates to Ca2+ storage and to protein folding. Decrease in ER Ca2+ concentration leads to accumulation of misfolded proteins and to activation of Unfolded Protein Response (UPR). Partial ER Ca2+ depletion and activation of UPR are features observed in several human disease but the sensitivity of UPR to Ca2+ decrease has not been explored. Results presented in this thesis show, with the help of a mathematical model, how the UPR activation tightly reports the state of ER Ca2+ levels in conditions of Ca2+ depletion but also of store refilling. Moreover, this work analyzes the role of UPR during infection of epithelial cells by Shigella flexneri pathogens and demonstrates that these bacteria are able to subvert the UPR activation, possibly to promote host cell infection. This work contributes to clarify some aspects of the complexity of UPR activation and regulation, helping to better dissect its role in many pathological conditions. The Endoplasmic Reticulum (ER) is a cellular organelle that participates to Ca2+ storage and to protein folding. Decrease in ER Ca2+ concentration leads to accumulation of misfolded proteins and to activation of Unfolded Protein Response (UPR). Partial ER Ca2+ depletion and activation of UPR are features observed in several human disease but the sensitivity of UPR to Ca2+ decrease has not been explored. Results presented in this thesis show, with the help of a mathematical model, how the UPR activation tightly reports the state of ER Ca2+ levels in conditions of Ca2+ depletion but also of store refilling. Moreover, this work analyzes the role of UPR during infection of epithelial cells by Shigella flexneri pathogens and demonstrates that these bacteria are able to subvert the UPR activation, possibly to promote host cell infection. This work contributes to clarify some aspects of the complexity of UPR activation and regulation, helping to better dissect its role in many pathological conditions.
Le Réticulum Endoplasmique (RE) est un organite cellulaire qui participe au stockage du Ca2+ et au repliement des protéines. La diminution de la concentration de Ca2+ du RE conduit à une accumulation de protéines mal repliées et à l’activation de la réponse dite "UPR" (Unfolded Protein Response). La diminution partielle du Ca2+ du RE et l'activation de l'UPR sont des caractéristiques observées dans plusieurs maladies humaines, mais la sensibilité de l'UPR à la diminution du Ca2+ du RE n'a pas été explorée. Les résultats présentés dans cette thèse montrent, à l'aide d'un modèle mathématique, comment l'activation de l'UPR suit de façon précise le niveau de Ca2+ du RE. Ce travail analyse aussi le rôle de l'UPR dans une situation physiopathologique, en l’occurrence lors de l'infection des cellules épithéliales par la bactérie Shigella flexneri et démontre que ces bactéries sont capables de reverser l'activation de l'UPR, pour favoriser l'infection des cellules hôtes. Ce travail contribue à mieux comprendre le rôle de l’UPR dans de nombreuses conditions pathologiques. Le Réticulum Endoplasmique (RE) est un organite cellulaire qui participe au stockage du Ca2+ et au repliement des protéines. La diminution de la concentration de Ca2+ du RE conduit à une accumulation de protéines mal repliées et à l’activation de la réponse dite "UPR" (Unfolded Protein Response). La diminution partielle du Ca2+ du RE et l'activation de l'UPR sont des caractéristiques observées dans plusieurs maladies humaines, mais la sensibilité de l'UPR à la diminution du Ca2+ du RE n'a pas été explorée. Les résultats présentés dans cette thèse montrent, à l'aide d'un modèle mathématique, comment l'activation de l'UPR suit de façon précise le niveau de Ca2+ du RE. Ce travail analyse aussi le rôle de l'UPR dans une situation physiopathologique, en l’occurrence lors de l'infection des cellules épithéliales par la bactérie Shigella flexneri et démontre que ces bactéries sont capables de reverser l'activation de l'UPR, pour favoriser l'infection des cellules hôtes. Ce travail contribue à mieux comprendre le rôle de l’UPR dans de nombreuses conditions pathologiques.
Origine : Version validée par le jury (STAR)