Diversité des gènes de Pneumocystis jirovecii codant pour les cibles de molécules ayant une activité anti-Pneumocystis potentielle ou démontrée - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2023

Diversity of Pneumocystis jirovecii genes encoding the targets of molecules with putative or known antifungal activity

Diversité des gènes de Pneumocystis jirovecii codant pour les cibles de molécules ayant une activité anti-Pneumocystis potentielle ou démontrée

Pierre Bonnet
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1333326
  • IdRef : 246211806

Résumé

Pneumocystis jirovecii is a transmissible fungus responsible for severe pneumonia (Pneumocystis pneumonia [PCP]) in immunocompromised patients. The echinocandins and atovaquone targeting 1,3-beta-D-glucan synthase and cytochrome b respectively are used as second line therapies of PCP in France. Methotrexate (MTX) is used to treat autoimmune diseases or cancers. However, it also has a putative anti activity since it may target the DHFR of Pneumocystis. The aim of this PhD thesis was to evaluate the putative selective pressure exerted by these three drugs on P. jirovecii organisms. The gene gscl encoding the 1,3- beta-D-glucan synthase, the gene dhfr and the gene CYB of P. jirovecii isolates from infected patients were amplified and sequenced. In chapter 1, 2, and 3, patients with or without exposure to one of each drug were compared. The genetic diversity of the gene gscl was similar in patients with or without prior exposure to echinocandins. The diversity of the dhfr gene was similar between patients with or without prior exposure to MTX. The diversity of the CYB gene was different between patients with or without prior exposure to atovaquone. Specifically, both missense mutations C431T (Ala144Val) and C823T (Leu275Phe) located at the active site of the enzyme cytochrome bel, encoded by CYB, were significantly associated with prior atovaquone exposure (Fisher’s exact test, P < 0.001). Our results suggest that the overall selective pressure exerted by echinocandins, MTX, and atovaquone on P. jirovecii organisms in France remains low. Conversely, selective pressure exerted by atovaquone appears high in patients directly exposed to this drug.
Pneumocystis jirovecii est un champignon transmissible responsable de pneumonies sévères (pneumonies à Pneumocystis [PPC]) chez les patients immunodéprimés. Les échinocandines et l'atovaquone ciblant respectivement la 1,3-bêta-D-glucane synthase et le cytochrome b sont utilisées comme thérapies de deuxième intention de la PPC en France. Le méthotrexate (MTX) est utilisé pour traiter les maladies auto-immunes ou les cancers. Cependant, il possède également une activité anti -potentielle puisqu’il pourrait cibler la DHFR de Pneumocystis. L'objectif de cette thèse était d'évaluer la pression de sélection potentielle exercée par ces trois médicaments sur P. jirovecii. Le gène gscl codant pour la 1,3-bêta-D- glucane synthase, le gène dhfr et le gène CYB chez P. jirovecii provenant de patients infectés ont été amplifiés et séquencés. Les souches issues de patients avec ou sans exposition à l'un des trois médicaments ont été comparées. La diversité génétique des gènes gscl et dhfr était similaire chez les patients avec ou sans exposition aux échinocandines et au MTX, respectivement. La diversité du gène CYB différait entre les patients avec ou sans exposition préalable à l'atovaquone. Plus précisément, les deux mutations faux-sens C431T (Ala144Val) et C823T (Leu275Phe) situées sur le site actif du cytochrome bel, codé par CYB, étaient associées de manière significative à une exposition à l'atovaquone (P < 0,001). Nos résultats suggèrent que la pression de sélection globale exercée par les échinocandines, le MTX et l'atovaquone sur P. jirovecii en France reste faible. A l’inverse, la pression de sélection exercée par l’atovaquone apparaît élevée chez les patients directement exposés.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04383165 , version 1 (09-01-2024)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04383165 , version 1

Citer

Pierre Bonnet. Diversité des gènes de Pneumocystis jirovecii codant pour les cibles de molécules ayant une activité anti-Pneumocystis potentielle ou démontrée. Microbiologie et Parasitologie. Université de Bretagne occidentale - Brest, 2023. Français. ⟨NNT : 2023BRES0056⟩. ⟨tel-04383165⟩
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