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Thèse Année : 2022

Induction of astrocytes senescence by Plasmodium infection : role in cerebral malaria

Induction d'une senescence des astrocytes au cours de l'infection plasmodiale : rôle dans le neuropaludisme

Résumé

Cerebral malaria (CM) is a fatal neurological disease caused by Plasmodium (P.) falciparum infection. A central event involved in the pathogenesis of CM is the sequestration of infected red blood cells in the cerebral capillaries, as well as the underlying activation of glial cells secreting pro-inflammatory cytokines and chemokines that contribute to local and systemic neuroinflammation. The objective of my PhD project was to decipher the mechanism involved in the activation of the pro-inflammatory response of astrocytes during CM. Using the experimental model of C57BL/6 (CM susceptible) and B6.WLA-Berr2 (CM resistant) mice infected with P. berghei ANKA (PbA), we identified that astrocytes developed a p21-dependent senescence-like phenotype only in the brain of CM susceptible mice. This process is accompanied by an increase of CXCL-10, a chemokine of SASP (senescence-associated secretory phenotype). The involvement of senescence in CM pathogenesis was confirmed by the inhibition of inflammation and protection of mice from CM after treatment with a senolytic cocktail (Dasatinib+Quercetin), which eliminated senescent astrocytes. We then investigated the mechanisms involved in the development of senescence in primary cultures of astrocytes stimulated by the PbA-infected red blood cells, we observed that unconventional LC3-mediated autophagy, which is involved in the transfer of parasitic microvesicles in astrocytes, recently demonstrated in the laboratory, activates the senescence process and the production of CXCL-10. Furthermore, we found a significant increase in the expression of senescence markers in the brain and in peripheral blood cells of P. falciparum infected patients with CM compared to Mild Malaria patients. The second part of the project consists in studying the impact of astrocyte senescence during aging on CM susceptibility. Different behavioral tests and IRM analysis were performed on young and old mice. Data obtained suggest that the cognitive deficits observed during CM and in the long-term of the infection may be caused by astrocyte senescence. Finally, we showed that senescent astrocytes that accumulate with normal aging, have the ability to protect mice from CM. More analysis is ongoing to confirm the relationship between astrocytes senescence and cognitive deficits.Taken together, our work demonstrated a novel mechanism by which astrocytes can participate in neuropathophysiology and the development of cognitive deficits during CM and long-term infection. We anticipate that senescence marker (p21) expression in human blood associated with high plasmatic level of CXCL-10 could be a useful CM biomarker, and that senolytics drugs could open new therapeutic avenues in the treatment of human CM and the prevention of cognitive deficits in CM survivors.
Le neuropaludisme est une immunopathologie mortelle causée par l'infection par Plasmodium falciparum chez l'homme. La neurophysiopathologie résulte de la séquestration des globules rouges infectées dans les capillaires cérébraux, ainsi qu'une activation des cellules gliales qui sécrètent des cytokines et des chimiokines pro-inflammatoires, contribuant à la neuroinflammation locale et systémique. L'objectif de mon projet de thèse était de décrypter le mécanisme impliqué dans l'activation de la réponse pro-inflammatoire des astrocytes au cours du neuropaludisme. En utilisant le modèle expérimental de neuropaludisme, la lignée de souris C57BL/6 (sensible) et les souris congéniques C57BL/6.WLA (résistante) infectées par Plasmodium berghei ANKA (PbA) nous avons mis en évidence une sénescence précoce des astrocytes. Ce processus est accompagné d'une augmentation de CXCL-10, une chimiokine du SASP (phénotype sécrétoire associé à la sénescence). L'implication de la sénescence dans le neuropaludisme est confirmée par l'inhibition de l'inflammation et la protection des souris contre le neuropaludisme par le traitement des souris avant infection avec un cocktail de drogues sénolytiques (Dasatinib + Quercétine) qui inhibe la sénescence des astrocytes. Nous avons ensuite étudié les mécanismes impliqués dans le développement de la sénescence. En utilisant des cultures primaires d'astrocytes stimulées par le parasite PbA, nous avons observé que l'autophagie non-conventionnelle LC3-dépendante impliqué dans le transfert de microvésicules parasitaire dans l'astrocyte récemment mise en évidence dans le laboratoire active le processus de sénescence et la production du CXCL-10.Nous avons aussi montré une augmentation significative d'expression des marqueurs de sénescence dans le cerveau et dans les cellules sanguines périphériques de patients infectés par P. falciparum atteints de neuropaludisme comparés au paludisme non sévère. La deuxième partie du travail consistait à étudier l'impact de la sénescence des astrocytes sur la sensibilité au neuropaludisme. Différents tests comportementaux et des analyses d'IRM ont été effectués sur des jeunes et des souris âgées. Les résultats obtenus suggèrent que les troubles cognitifs observés au cours du neuropaludisme et à long terme de l'infection peuvent résulter de la sénescence des astrocytes. Enfin, la sénescence des astrocytes au cours du vieillissement protégerait les souris du neuropaludisme. D'autres analyses sont en cours pour confirmer la relation entre la sénescence des astrocytes, le SASP et le développement des déficits cognitifs.Ainsi, ces études montrent un nouveau mécanisme par lequel les astrocytes peuvent participer au neuropaludisme. Nous proposons que l'expression du marqueur de sénescence p21dans les cellules du sang périphérique associée à un taux plasmatique élevé de CXCL-10 puissent être un biomarqueur du neuropaludisme chez l'homme. Ainsi, les médicaments sénolytiques pourraient ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques dans le traitement du neuropaludisme et la prévention des déficits cognitifs observés chez les survivants du neuropaludisme.
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Origine Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04387258 , version 1 (11-01-2024)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04387258 , version 1

Citer

Fatima Hellani. Induction of astrocytes senescence by Plasmodium infection : role in cerebral malaria. Health. Université de Lille, 2022. English. ⟨NNT : 2022ULILS054⟩. ⟨tel-04387258⟩
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