Developement of targeted RNA delivery agents for a pattern-recognition receptor
Développement de systèmes de délivrance ciblés de molécules d’ARN pour un récepteur de reconnaissance de motifs moléculaires
Résumé
Pattern-recognition receptors are proteins are to recognize pathogenic molecules in order to induce an immune response. Exploiting these proteins is not limited to bacterial or viral diseases, but aise in cancers. One of these promising therapeutic target PRR is RIG-1, activated by cytosolic double-stranded RNA. Accordingly, methodologies to deliver such RNA inside tumors are highly desired. Based on a similar scaffold as antibodydrug conjugates, antibody-RNA conjugates appeared a viable strategy to deliver RNA inside tumors. This work is thus devoted to the development of antibody-based targeted delivery systems able to specifically deliver a RIG-1-activating RNA in cancer cells via an active targeting of a cell-surface antigen. The first part describes a covalent antibody-RNA conjugate and its potential to deliver and activate RIG-1 inside cells. ln the second part, a nove! acid-cleavable linker for covalent systems was developed and studied with fluorogenic probes. ln a last part, an alternative system based on electrostatic interactions between the RNA and a cationic peptide was explored.
Les récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires sont des protéines qui reconnaissent des molécules pathogènes afin d'induire une réponse immunitaire. L'exploitation de ces protéines ne se limite pas aux maladies bactériennes ou virales, mais aussi aux cancers. L'une de ces cibles thérapeutiques prometteuses est RIG-1, activé par l'ARN double brin cytosolique. En conséquence, des méthodologies pour délivrer un tel ARN à l'intérieur des tumeurs sont hautement souhaitées. Sur la base des conjugués anticorps-médicament, les conjugués anticorps-ARN sont apparus comme une stratégie viable pour délivrer l'ARN à l'intérieur des tumeurs. Ce travail est ainsi consacré au développement de systèmes de délivrance ciblée à base d'anticorps, capables de délivrer spécifiquement un ARN activateur de RIG-1 dans des cellules cancéreuses via un ciblage actif d'un antigène de surface cellulaire. Dans la deuxième partie, un nouveau bras espaceur acide-sensible pour ces conjugués a été développé et étudié avec des sondes fluorogènes. Dans une dernière partie, un système alternatif basé sur des interactions électrostatiques entre l'ARN et un peptide cationique a été exploré.
Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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