Impact de l’hyperglycémie sur la sensibilité du cœur à l’ischémie-reperfusion : interaction complexe entre dynamique mitochondriale, homéostasie calcique et production d’espèces réactives de l’oxygène - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2023

Impact of hyperglycemia on cardiac sensitivity to ischemia-reperfusion : complex interplay between mitochondrial dynamics, calcium homeostasis and reactive oxygen species production

Impact de l’hyperglycémie sur la sensibilité du cœur à l’ischémie-reperfusion : interaction complexe entre dynamique mitochondriale, homéostasie calcique et production d’espèces réactives de l’oxygène

Résumé

Hyperglycemia increases the heart sensitivity to ischemia-reperfusion (IR), but the underlying cellular mechanisms remain unclear. Mitochondrial dynamics (the processes that govern mitochondrial morphology and their interactions with other organelles, such as the reticulum), has emerged as a key factor in the heart vulnerability to IR. However, it is unknown whether mitochondrial dynamics contributes to hyperglycemia deleterious effect during IR. We hypothesized that (i) the higher heart vulnerability to IR in hyperglycemic conditions could be explained by hyperglycemia effect on the complex interplay between mitochondrial dynamics, Ca2+ homeostasis, and reactive oxygen species (ROS) production; and (ii) the activation of Drp1, a key regulator of mitochondrial dynamics, could play a central role. Using transmission electron microscopy and proteomic analysis, we showed that the interactions between sarcoplasmic reticulum and mitochondria and mitochondrial fission were increased during IR in isolated rat hearts perfused with a hyperglycemic buffer compared with hearts perfused with a normoglycemic buffer. In isolated mitochondria and cardiomyocytes, hyperglycemia increased mitochondrial ROS production and Ca2+ uptake. This was associated with higher RyR2instability. These results could contribute to explain the early mPTP activation in mitochondria from isolated hearts perfused with a hyperglycemic buffer and in hearts from streptozotocin-treated rats (to increase the blood glucose). Drp1 inhibition by Mdivi-1 during the hyperglycemic phase, normalized Ca2+ homeostasis, ROS production, mPTP activation, and reduced the heart sensitivity to IR in streptozotocin-treated rats. In conclusion, hyperglycemia-dependent Drp1 activation results in altered mitochondrial dynamics and Ca2+ homeostasis that contribute to the higher heart vulnerability to IR.
L’hyperglycémie per se est reconnue comme un facteur prédictif de la sévérité des lésions cardiaques suite à un infarctus du myocarde. Cependant, les mécanismes cellulaires sous-jacents restent à investiguer. La dynamique mitochondriale, processus décrivant à la fois les changements de morphologie des mitochondries ainsi que leur interaction avec d’autres organites tels que le réticulum, a émergée ces dernières années comme un acteur clé de la sensibilité du cœur à l’ischémie-reperfusion (IR). Néanmoins, son rôle dans les effets délétères de l’hyperglycémie au cours de l’IR n’a jamais été investigué. Ainsi, nous avons émis l’hypothèse (i) que la sensibilité accrue du cœur à l’IR en condition d’hyperglycémie pouvait s’expliquer par un impact de l’hyperglycémie sur l’interaction complexe entre la dynamique mitochondriale, l’homéostasie calcique cellulaire et la production d’espèces réactives de l’oxygène (ERO) et (ii) que l’activation de Drp1, régulateur majeur de la dynamique mitochondriale, pouvait jouer un rôle central dans ce phénomène. Nous avons pu rapporter dans ce travail de thèse, une augmentation des interactions entre le réticulum sarcoplasmique et les mitochondries, associée à une fission mitochondriale exacerbée lorsque l’IR est réalisée sur des cœurs isolés perfusés avec une solution hyperglycémique, en comparaison avec une solution normoglycémique. De plus, nous avons observé, sur mitochondries et cardiomyocytes isolés, que l’hyperglycémie est à l’origine d’un cercle vicieux entre surproduction d’ERO d’origine mitochondriale, instabilité du récepteur à la ryanodine et entrée accrue de calcium dans les mitochondries. Cette interaction complexe pourrait contribuer à expliquer l'activation précoce du mPTP observée sur les mitochondries issues de cœurs perfusés avec une solution hyperglycémique ou de cœurs de rats traités à la streptozotocine. Pour finir, de manière intéressante, nous avons rapporté quel’inhibition de Drp1, via l’injection de Mdivi-1 au cours de la phase hyperglycémique, permet de normaliser les troubles de l'homéostasie calcique, la production de ROS, l'activation du mPTP et in fine réduit la sensibilité du cœur à l'IR chez les rats traités à la streptozotocine. En conclusion, ce travail de thèse a permis de mettre en évidence que l'activation de Drp1 en réponse à l'hyperglycémie entraîne une altération de la dynamique mitochondriale et de l'homéostasie calcique cellulaire, participant à la vulnérabilité accrue du cœur à l'IR.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04414103 , version 1 (24-01-2024)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04414103 , version 1

Citer

Mathilde Dubois. Impact de l’hyperglycémie sur la sensibilité du cœur à l’ischémie-reperfusion : interaction complexe entre dynamique mitochondriale, homéostasie calcique et production d’espèces réactives de l’oxygène. Autre [q-bio.OT]. Université d'Avignon, 2023. Français. ⟨NNT : 2023AVIG0372⟩. ⟨tel-04414103⟩
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