Rôles de l'axe hepcidine-fer dans l'immunité innée au travers de deux contextes pathologiques : l'hémochromatose héréditaire et les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin - TEL - Thèses en ligne
Thèse Année : 2020

Roles of hepcidin-iron axis on innate immunity in two pathological contexts : the hereditary hemochromatosis and the inflammatory bowel diseases

Rôles de l'axe hepcidine-fer dans l'immunité innée au travers de deux contextes pathologiques : l'hémochromatose héréditaire et les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin

Cyril Renassia
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1340838
  • IdRef : 27512620X

Résumé

Iron is essential for all living organisms, as co-factor for major biological processes such as oxygen transportation, mitochondrial function, cell proliferation and DNA replication. The key iron regulator hepcidin acts as a repressor of both cellular iron export and intestinal iron absorption. The Hereditary Hemochromatosis (HH) is the most frequent genetic disorder in Occident, affecting between 1/200 to 1/2000 in France depending on the geographic area. Mutations involved in Hereditary Hemochromatosis impair hepcidin production. In more than 90% cases, the loss of function of HFE regulator leads to uncontrolled iron absorption. Thus, iron deposit in organs damages tissues and cells. However, iron overload has been linked to impaired immune functions, particularly affecting neutrophils but nothing is known about the neutrophil functions in Hereditary Hemochromatosis. This study characterizes the iron homeostasis in neutrophils and compares the capacity of neutrophils to defend the host in two different iron overload contexts: the genetic iron overload without hepcidin production and the experimentally-induced iron overload with strong hepcidin expression. We show that lack of hepcidin protects neutrophils from iron accumulation and consecutive dysfunctions. Moreover, we identified an hyperactivation state of neutrophils isolated from both HH mouse model and patients mutated on HFE. As hepcidin has been first identified as an antimicrobial peptide, I investigated, in the second part of my thesis, its role in the development of Inflammatory Bowel Diseases (IBDs) via a role both as local iron regulator and immunomodulator. We demonstrated that Dendritic Cell-derived hepcidin induces the iron sequestration in intestinal phagocytes resulting in modification of intestinal healing as well as microbiota diversity and richness in experimental models of colitis. Moreover, we found that hepcidin is highly expressed by intestinal epithelial cells (IEC) Crohn's and Ulcerative Colitis patients. We aimed to understand the role of this IEC-derived hepcidin in response to adherent bacteria like C. rodentium. We observed that hepcidin doesn't display direct bactericidal activity but participates to the regulation of mucosal immunity in IBDs.
Le fer est essentiel à toute forme de vie, comme co-facteur dans des processus biologiques majeurs tels que le transport d'oxygène, la fonction mitochondriale, la prolifération cellulaire et la réplication de l'ADN. Le régulateur clé de l'homéostasie du fer est l'hepcidine qui agit comme un répresseur de l'export cellulaire du fer. L'hémochromatose Héréditaire est l'anomalie génétique la plus fréquente en Occident touchant de 1/200 à 1/2000 personnes en France suivant la géolocalisation. Les mutations génétiques retrouvées dans cette pathologie affectent la voie de production de l'hepcidine. On observe dans plus de 90% des cas une mutation du régulateur HFE entrainant sa perte de fonction résultant en une absorption incontrôlée du fer. Ce fer se dépose dans de nombreux organes induisant des dommages tissulaires et cellulaires. Cependant, si l'effet de la surcharge en fer a pu être mis en évidence comme néfaste sur la fonction du système immunitaire inné, et particulièrement les neutrophiles, rien n'est à ce jour connu quant à l'état des neutrophiles dans l'Hémochromatose Héréditaire. A travers ce travail de thèse, nous proposons une caractérisation de l'homéostasie du fer du neutrophile, et réalisons une comparaison de leur capacités à défendre l'hôte dans deux contextes de surcharge en fer : une surcharge en fer génétiquement induite par l'absence d'hepcidine et une surcharge en fer expérimentalement induite par augmentation de l'apport en fer alimentaire. Ces deux contextes diffèrent par l'absence ou la présence de l'hepcidine. Nous mettons en évidence que l'absence d'hepcidine protège le neutrophile d'une accumulation de fer intracellulaire et des dysfonctions qu'elle entraine. De plus, nous avons identifié une augmentation de l'activité des neutrophiles issus de notre modèle murin d'Hémochromatose Héréditaire et issus de patients atteints d'Hémochromatose Héréditaire mutés HFE. De part l'identification initiale de l'hepcidine comme peptide antimicrobien, j'ai investigué dans une seconde partie de ma thèse sa participation au développement des Maladie Inflammatoires Chroniques de l'Intestin (MICIs) à travers son rôle sur l'homéostasie du fer locale et son action sur le système immunitaire. Nous mettons en évidence que la régulation du fer local, en particulier par l'hepcidine exprimée par les cellules dendritiques, impacte la régénération tissulaire en agissant sur la séquestration du fer des phagocytes et en modifiant le microbiote intestinal dans différents modèles de colites. De plus, l'hepcidine est fortement exprimée par l'épithélium intestinal dans des phases aigües de colite. Nous tentons donc de comprendre son rôle dans la réponse aux bactéries de type E. coli adhérentes tels que C. rodentium. Nous mettons en évidence que si l'hepcidine ne semble pas agir comme bactéricide direct, elle participe à la régulation de l'immunité mucosale dans les MICIs.
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Dates et versions

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  • HAL Id : tel-04414518 , version 1

Citer

Cyril Renassia. Rôles de l'axe hepcidine-fer dans l'immunité innée au travers de deux contextes pathologiques : l'hémochromatose héréditaire et les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin. Biologie cellulaire. Université Paris Cité, 2020. Français. ⟨NNT : 2020UNIP5211⟩. ⟨tel-04414518⟩

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