Historical control arms in oncology clinical trials
Contrôles historiques dans les essais cliniques en oncologie
Abstract
Randomized controlled trials are the gold standard for establishing the causal effect of experimental treatments compared to reference treatments or placebos. Nevertheless, ethical or feasibility issues can hinder the randomization process, especially in oncology drug development. Regulatory bodies acknowledge these challenges and have granted conditional approvals for single-arm trials, with the requirement of further confirmatory evidence from post-approval studies.Within this context, historical control arms have emerged as an approach to complement clinical trials. By providing contextual information and improving the interpretation of results from single-arm trials, historical control arms aim to reduce the bias due to the lack of randomization. While various statistical methods in the framework of causal inference have been proposed, there is currently a lack of guidelines governing their application in the drug development process. The objective of this thesis is to evaluate the feasibility of historical control arms, focusing on historical data availability and appropriate statistical analysis methods.We first conducted a systematic review of the application of historical control arms in oncology drug development in Europe. Our findings indicate that the historical controls have been actively submitted to regulatory bodies; however, they are not consistently deemed as supportive evidence. We identified significant limitations and make corresponding suggestions regarding study design, data selection and the application of statistical methods.Building upon the insights gained from the review, we conducted two case studies. The first case study investigates an observational single-arm trial that evaluated the effectiveness of erector spinae plane block in reducing post-operative pain in breast cancer surgery. We constructed a historical control arm using data from previous clinical trials and applied propensity score analysis to reduce the bias. The second case study focuses on a randomized controlled trial examining Olaparib plus Bevacizumab as first-line maintenance therapy in ovarian cancer. Here, we aim to emulate the control arm by leveraging observational data from the real-world database ESME, employing the target trial emulation framework.Finally, we discuss the key takeaways from our case studies, highlighting the challenges associated with the use of historical control arms in clinical trials, and propose recommendations for future research. This thesis contributes to advancing our understanding of the feasibility and applicability of historical control arms, shedding light on their potential benefits and limitations in the field of oncology drug development.
L'essai contrôlé randomisé représente la méthode de référence pour établir l'effet causal des traitements expérimentaux par rapport aux traitements de contrôle ou aux placebos. Néanmoins, des problèmes éthiques ou de faisabilité peuvent entraver le processus de randomisation, en particulier dans le développement de médicaments en oncologie. Les autorités réglementaires reconnaissent ces défis et ont accordé des approbations conditionnelles pour des essais à bras unique, avec l'exigence de preuves confirmatoires ultérieures à partir d'études post-approbation.Dans ce contexte, les bras de contrôle historique ont émergé comme une approche complémentaire aux essais cliniques. En fournissant des informations contextuelles et en améliorant l'interprétation des résultats des essais à bras unique, les bras de contrôle historique visent à réduire le biais dû au manque de randomisation. Bien que diverses méthodes statistiques dans le cadre de l'inférence causale aient été proposées, il existe actuellement un manque de directives régissant leur application dans le processus de développement de médicaments. L'objectif de cette thèse est d'évaluer la faisabilité des bras de contrôle historique, en mettant l'accent sur la disponibilité des données historiques et les méthodes d'analyse statistique appropriées.Nous avons d'abord mené une revue systématique de l'application des bras de contrôle historique dans le développement de médicaments en oncologie en Europe. Nos résultats indiquent que les contrôles historiques ont été activement soumis aux autorités réglementaires ; cependant, ils ne sont pas systématiquement considérés comme des preuves favorables. Nous avons identifié des limitations significatives et formulé des suggestions correspondantes concernant la conception de l'étude, la sélection des données et l'application des méthodes statistiques.S'appuyant sur les enseignements tirés de la revue, nous avons mené deux études de cas. La première étude de cas examine un essai à bras unique observationnel qui a évalué l'efficacité du bloc du plan du muscle érecteur du rachis dans la réduction de la douleur post-opératoire lors de la chirurgie du cancer du sein. Nous avons construit un bras de contrôle historique en utilisant des données issues d'essais cliniques précédents et appliqué une analyse de score de propension pour réduire le biais de confusion. La deuxième étude de cas se concentre sur un essai randomisé contrôlé examinant Olaparib plus Bevacizumab en tant que traitement d'entretien de première ligne dans le cancer de l'ovaire. Ici, nous visons à émuler le bras de contrôle en exploitant les données observationnelles de la base de données du monde réel ESME, en utilisant le cadre de l'essai cible.Cette thèse contribue à faire progresser notre compréhension de la faisabilité et de l'applicabilité des bras de contrôle historique, en mettant en lumière leurs avantages potentiels et leurs applications appropriées dans le domaine du développement de médicaments en oncologie.
| Origin | Version validated by the jury (STAR) |
|---|