Identité des lymphocytes T régulateurs au cours des maladies articulaires inflammatoires chroniques et impact des thérapies ciblées - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2022

Regulatory T cell identity in chronic inflammatory joint disease and impact of targeted therapies

Identité des lymphocytes T régulateurs au cours des maladies articulaires inflammatoires chroniques et impact des thérapies ciblées

Résumé

Regulatory T cells (Treg), the guardians of self tolerance, are characterized by the expression of transcriptional factor FoxP3 and are functionally defective in patients with rheumatoid arthritis (RA) or spondyloarthritis (SpA).This functional deficiency has not yet been well characterized. In this context, our first objective was to evaluate the role of TNFR2 expressed by Treg in controlling inflammation. We showed that Treg-TNFR2+ plays an important role in the control of inflammation in two mouse models (DTHA and imiquimod-induced psoriasis). In the same study, we highlighted a link between TNFR2 and FoxP3 stability by demonstrating that TNFR2 expression by Treg is associated with TSDR hypomethylation. Finally, we demonstrated that the therapeutic effect of anti-TNFa treatment in RA patients was related to an increase in TNFR2+ Treg subpopulation frequency. Thus, by inducing TNFR2 expression in Treg, this targeted therapy could exert its anti-inflammatory activity by increasing Treg stability. In recent years, the literature has suggested that Treg identity varies according to the microenvironment. In this context, we hypothesized that, under inflammatory environment (RA and SpA), the expression of transcriptional and epigenetic regulators involved in the maintenance of FoxP3 stability could be altered, which lead to an altered Treg identity and therefore decreased their suppressive activity. Thus, our second objective was (i) to evaluate Treg stability during inflammation in RA and SpA patients by assessing the expression of factors known to stabilize FoxP3 (EZH2, Helios, pSTAT5) and (ii) to establish the link between targeted therapies and Treg stability. We showed for the first time Treg instability in biotherapy-free RA and SpA patients, resulting from impaired regulatory mechanisms mediated by EZH2 and pSTAT5 but not Helios. We also provided further evidence for EZH2's role in inducing FoxP3 expression in vitro, and in maintaining Treg identity and suppressive activity. Finally, we suggested that targeted therapies could restore Treg stability in an inflammatory context by increasing pSTAT5+ Treg frequency as demonstrated in CIA. However, this remains to be confirmed in RA and SpA patients.
Les lymphocytes T régulateurs (Treg), gardiens de la tolérance vis-à-vis du soi, sont caractérisés par l'expression du facteur de transcription FoxP3 et sont fonctionnellement défectueux chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) ou de spondyloarthrite (SpA). Cette déficience fonctionnelle n'a pas encore été clairement caractérisée. Dans ce contexte, notre premier objectif a été d'évaluer le rôle du récepteur de type 2 du TNFa (TNFR2) exprimé par les Treg dans le contrôle de l'inflammation. Nous avons montré que les Treg-TNFR2+ jouaient un rôle important pour contrer l'inflammation dans deux modèles murins (arthrite DTHA et psoriasis induit par l'imiquimod). Dans cette même étude, nous avons mis en évidence un lien entre le TNFR2 et la stabilité de FoxP3 en montrant que l'expression du TNFR2 par les Treg était associée à une hypométhylation du TSDR. Enfin, nous avons démontré que l'effet thérapeutique des anti-TNFa chez les patients PR était lié à une augmentation de la fréquence de la sous-population de Treg TNFR2+. Ainsi, en induisant l'expression du TNFR2 par les Treg, cette thérapie ciblée pourrait exercer son activité anti-inflammatoire en augmentant la stabilité des Treg. Au cours des dernières années, la littérature suggère que l'identité des Treg varie en fonction de leur microenvironnement. Dans ce contexte, nous avons fait l'hypothèse que, sous l'influence d'un environnement inflammatoire (PR et SpA), l'expression des régulateurs transcriptionnels et épigénétiques impliqués dans le maintien de la stabilité de FoxP3 pourrait être altérée, ce qui pourrait conduire à une modification de l'identité des Treg et par conséquent à une diminution de leur activité suppressive. De ce fait, notre second objectif a été (i) d'évaluer la stabilité des Treg au cours de l'inflammation chez des patients atteints de PR et de SpA en évaluant l'expression des facteurs impliqués dans le maintien de la stabilité de FoxP3 (EZH2, Helios, pSTAT5) et (ii) d'établir le lien entre les thérapies ciblées et la stabilité des Treg. Nous avons montré pour la première fois une instabilité des Treg chez des patients atteints de PR ou de SpA naïfs de biothérapies, résultant d'une altération des mécanismes de régulation médiés par EZH2 et pSTAT5 mais pas par Helios. Nous avons également apporté des preuves supplémentaires du rôle d'EZH2 dans l'induction de l'expression de FoxP3 in vitro et dans le maintien de l'identité et de l'activité suppressive des Treg. De plus, nous avons mis en évidence un rôle potentiel d'EZH2 dans la génération de Treg hautement stables et immunosuppressifs exprimant à la fois EZH2 et TNFR2 ou EZH2 et CD39. Pour terminer, nous suggérons que les thérapies ciblées pourraient restaurer la stabilité des Treg, dans un contexte inflammatoire, en augmentant la fréquence des Treg pSTAT5+ comme observé dans le modèle d'AEC. Ceci reste néanmoins à confirmer chez les patients atteins de PR ou de SpA.
Fichier principal
Vignette du fichier
edgalilee_th_2022_mebrek.pdf (17.5 Mo) Télécharger le fichier
Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04416219 , version 1 (25-01-2024)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04416219 , version 1

Citer

Majda Lyna Mebrek. Identité des lymphocytes T régulateurs au cours des maladies articulaires inflammatoires chroniques et impact des thérapies ciblées. Médecine humaine et pathologie. Université Paris-Nord - Paris XIII, 2022. Français. ⟨NNT : 2022PA131012⟩. ⟨tel-04416219⟩
22 Consultations
2 Téléchargements

Partager

Gmail Facebook X LinkedIn More