Cyclam derivatives for CXCR4 receptor targeting and nuclear medicine : synthesis, complexation and biological studies
Dérivés du cyclam pour le ciblage du récepteur CXCR4 et la médecine nucléaire : synthèse, complexation et études biologiques
Résumé
This work consisted in the synthesis and study of new polyazamacrocyclic derivatives for the specific targeting of CXCR4 as well as the development of new copper-64 PET imaging radiopharmaceuticals in nuclear medicine. The chemokine receptor CXCR4 appears to be a target of interest due to its overexpression in about twenty cancer types as well as its involvement in HIV entry into healthy cells. The bibliographic study carried out in the first instance highlighted the excellent suitability of TE1PA, a cyclam monopicolinate, and copper-64 for radiolabeling. Moreover, the interest of small synthetic molecules such as AMD070 has been pointed out for the recognition of the targeted receptor. Therefore, two novel synthetic radiopharmaceuticals combining AMD070 and TE1PA have been successfully developed allowing their study for the recognition of CXCR4 . In parallel, this work also focused on the search for new CXCR4 organic inhibitors as well as specific chelators of copper (II) and copper-64, thanks to polyazamacrocyclic chemistry. Thus, both a C-functionalized bis-cyclam and phosphine oxide functionalized cyclam were synthesized and their first studies carried out.
Ce travail de thèse a consisté en la synthèse et l’étude de nouveaux dérivés polyazamacrocycliques à la fois pour le ciblage spécifique de CXCR4 et le développement de nouveaux radiopharmaceutiques d’imagerie TEP au cuivre-64 en médecine nucléaire. Le récepteur de chimiokine CXCR4 apparait comme une cible d’intérêt grâce à sa surexpression dans une vingtaine de cancers ainsi que son implication dans l’entrée du VIH au sein des cellules saines. L’étude bibliographique entreprise dans un premier temps a permis de mettre en évidence l’excellente adéquation entre le TE1PA, un cyclam monopicolinate, et le cuivre-64 pour le radiomarquage. Par ailleurs, l’intérêt des petites molécules de synthèse telles que l’AMD070 a également été mis en avant pour la reconnaissance du récepteur ciblé. Deux nouveaux radiopharmaceutiques synthétiques associant le motif AMD070 et le TE1PA ont été développés avec succès permettant leurs études pour la reconnaissance de CXCR4. En parallèle, l’accent a été porté sur la recherche de nouveaux inhibiteurs organiques de CXCR4 ainsi que des chélateurs spécifiques du cuivre (II) et du cuivre-64, grâce à la chimie des polyazamacrocycles. Ainsi, respectivement un bis-cyclam C-fonctionnalisé et des cyclams porteurs de fonctions oxyde de phosphine ont été synthétisés et les premières études menées à bien.
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