Role of HIF-2a and its targeting in pediatric midline high-grade gliomas
Rôle et ciblage de HIF-2a dans les gliomes de haut-grade pédiatrique de la ligne médiane
Résumé
Diffuse midline (DMGs) and brainstem (DIPGs) high grade gliomas (HGG) bearing the H3.3K27M driver mutation are incurable brain tumors. This aggressiveness is notably linked to intratumoral hypoxia and the activation of Hypoxia inducible factors (HIF), particularly HIF-2α. Previous studies have underlined that HIF-2α is a marker of tumor resistance to therapies targeting the mTor/HIF-1α pathway. However, the role of HIF-2α in pediatric HGG is still unknown and few study models allow to mimic the hypoxic microenvironment of DMGs and DIPGs. This work consisted in: 1) Developing 2D and 3D in-vitro models from patient-derived cell lines (PDCLs) to mimic tumor heterogeneity and integrate intratumoral hypoxia and interactions with neural networks and glial cells ; 2) Explore and characterize the signaling pathways modulated by HIF-2α in DMGs and DIPGs and demonstrate that the combined inhibitions of the HIF-1α and HIF-2α factors by irinotecan and PT2385 treatments reduce proliferation and invasion of these tumors and could contribute to their radiosensitization.
Les gliomes diffus de la ligne médiane (DMG) porteurs de la mutation driver H3.3K27M sont des tumeurs cérébrales incurables. Cette agressivité est en partie liée à l’hypoxie intratumorale et à l’activation des facteurs induits par l’hypoxie (HIF), en particulier HIF-2α. De précédentes études ont suggéré que HIF-2α était un marqueur de résistance tumorale à des thérapies ciblant la voie mTor/HIF-1α. Cependant, le rôle de HIF-2α dans les DMG pédiatriques reste peu connu et peu de modèles d’étude permettent de mimer leur microenvironnement hypoxique. Ce travail de thèse a consisté à : 1) Développer des modèles in-vitro 2D et 3D à partir de lignées dérivées de patients (PDCLs) et y intégrer l’hypoxie intratumorale et les interactions avec les réseaux neuronaux et les cellules gliales. 2) Explorer et caractériser les voies de signalisation modulées par HIF-2α et montrer que les inhibitions combinées des facteurs HIF-1α et HIF-2α par des traitements associant irinotecan et PT2385 permettent de diminuer la prolifération et l’invasion de ces tumeurs et pourrait contribuer à leur radiosensibilisation.
Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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