Characterization of Neural Development : Linking Retinoic Acid Receptors to Cell Fate and Modelling Tumorigenesis in Brain Organoids - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2023

Characterization of Neural Development : Linking Retinoic Acid Receptors to Cell Fate and Modelling Tumorigenesis in Brain Organoids

Caractérisation du Développement Neuronal : Le rôle des Récepteurs de L'acide Rétinoïque dans le contrôle du Destin Cellulaire et Modélisation de la Tumorigenèse dans des Organoïdes cérébraux

Aysis Koshy
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1342524
  • IdRef : 275175367

Résumé

The development of the Central Nervous system in the embryo depends on timely and precise signaling of molecules. Retinoic acid is one such molecule well characterized for its impact in brain and eye development. In its metabolically active form, ATRA (All Trans Retinoic acid) binds Retinoic acid receptors (RAR), and controls downstream gene expression attributed to cell maturation and apoptosis. The RAR exists as three isotypes - RARα, RARβ, & RARγ. During embryological development, each isotype is present in spatially distinct locations influencing patterning and maturation. The current state of research is limited to the correlation of a specific RAR isotype to a particular cell fate. In this thesis, we discuss findings that point to the ability of RARβ & RARγ to synergistically restore cell specialization by hijacking RARα-controlled gene programs. In a single-cell RNAseq approach, we are able to visualize several clusters unique to RARβ + RARγ activation during mouse stem cell differentiation beyond neuronal precursor stages. In a similar vein, studying nervous tissue development in the context of diseases is relevant to understanding disease characteristics and identifying targeted therapy options. With this in mind, we wanted to develop a mouse brain organoid (BORG) model from H3.3K27M and H3.3G34R mutant mouse ES cells as an invitro research model that is cost effective and reproducible. Here, we show proof of a tumorigenic like mouse BORG that harbors a TP53 knockout signature.
Le développement du système nerveux central dans l'embryon dépend d'une signalisation opportune et précise des molécules. L'acide rétinoïque est l'une de ces molécules bien caractérisées par son impact sur le développement du cerveau et des yeux. Sous sa forme métaboliquement active, l'ATRA (acide All Trans Retinoïque) se lie aux récepteurs de l'acide rétinoïque (RAR) et contrôle l'expression d'une panoplie de gènes participant à des évènements impliqués dans la maturation cellulaire ainsi qu'à l'apoptose. Le RAR existe sous trois isotypes - RARα, RARβ et RARγ. Au cours du développement embryonnaire, chaque isotype est présent à des endroits spatialement distincts, influençant la structuration et la maturation. L'état actuel de la recherche est limité à la corrélation entre un isotype RAR spécifique et un destin cellulaire particulier. Dans cette thèse, nous discutons des résultats qui indiquent la capacité de RARβ et RARγ à restaurer de manière synergique la spécialisation cellulaire en détournant les programmes génétiques contrôlés par RARα. Dans une approche RNAseq unicellulaire, nous sommes en mesure de visualiser plusieurs clusters uniques à l'activation de RARβ + RARγ au cours de la différenciation des cellules souches allant au délà de précurseurs neuronaux.Dans le même ordre d'idées, l'étude du développement du tissu nerveux dans le contexte de maladies est pertinente pour comprendre les caractéristiques de la maladie et identifier les options thérapeutiques ciblées. Dans cet esprit, nous avons souhaité développer un modèle organoïde cérébral de souris (BORG) à partir de cellules ES de souris mutantes H3.3K27M et H3.3G34R en tant que modèle de recherche in vitro rentable et reproductible. Ici, nous montrons la preuve d'un BORG de souris tumorigène comme celui-ci qui héberge une signature knock-out TP53.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04419727 , version 1 (26-01-2024)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04419727 , version 1

Citer

Aysis Koshy. Characterization of Neural Development : Linking Retinoic Acid Receptors to Cell Fate and Modelling Tumorigenesis in Brain Organoids. Cancer. Université Paris-Saclay, 2023. English. ⟨NNT : 2023UPASL119⟩. ⟨tel-04419727⟩
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