A characterisation of hippocampal pathophysiology in autoimmune encephalitis : from synapse to circuit - TEL - Thèses en ligne Access content directly
Theses Year : 2023

A characterisation of hippocampal pathophysiology in autoimmune encephalitis : from synapse to circuit

Caractérisation de la pathophysiologie hippocampique dans l'encéphalite auto-immune : de la synapse au circuit

Abstract

NMDAR- and GABAaR encephalitis are immune-mediated neurological syndromes, presenting with seizure and neuropsychiatric complications. Molecular investigations have delineated a pathway of action of patient-derived autoantibodies, whereby NMDARs and GABAaRs are translocated out of synaptic compartments and subsequently internalised. Paradoxically, this depletion in surface expression, of either excitatory or inhibitory ion channels, both result in a hyperexcitation of neuronal networks. We aim to characterise a broader-scale functional impact of antibody action, at synaptic, cellular and circuit-levels, to finely elucidate the mechanisms by which NMDAR- and GABAaR-autoantibodies elicit a hyper-excitable seizure phenotype in clinical settings.Using a range of patch-clamp electrophysiological techniques, we have examined the synaptic disturbance induced by indirect actions of both NMDAR- and GABAaR-autoantibodies. Encompassing dysfunction at excitatory and inhibitory inputs to hippocampal cells. Further, we have broadened the model of disease pathogenesis to include the altered functionality of GABAergic interneurons in hippocampal networks, by characterising shifts in intrinsic cellular excitability of discreet hippocampal cell populations.We have demonstrated that exposure to both NMDAR- and GABAaR- autoantibodies reduces the amplitude of both AMPAR-mediated and GABAaR-mediated postsynaptic currents (sEPSC and sIPSC, respectively). Intriguingly, the relative reductions observed in sIPSC amplitudes from cells exposed to NMDAR- and GABAaR-autoantibodies were greater than those in observed in sEPSCs. The more pronounced deficits in inhibitory neurotransmission suggest that, on balance, the synaptic inputs onto pyramidal cells becomes unbalanced in favour of hyper- excitation. We further examined the rise and decay kinetics of the remaining sEPSC and sIPSCs, revealing no alterations in the waveform of synaptic currents, suggesting a loss of both AMPA- and GABARs from their respective postsynaptic compartments.To understand how these aberrant synaptic inputs are functionally integrated into hippocampal network activity we subsequently investigated hippocampal cell populations for alterations in intrinsic excitability. We have shown that GABAaR-autoantibodies uniquely disrupt the excitatory cell population, by driving an increase in the resting membrane potential, yielding an increased propensity to fire action potentials in response to current injection. This increase in resting potential may be underpinned by the loss of tonic GABAergic inhibition on these cells, known to contribute to dynamic intrinsic excitability, which we have also observed to be abolished after exposure to GABAaR-autoantibodies.Moreover, we have demonstrated a unique impact of NMDAR-autoantibodies on the inhibitory cell populations, whereby intrinsic excitability is significantly reduced. In this case, exposure to NMDAR-autoantibodies appears to hyperpolarise the resting membrane potential of GABAergic interneurons, in turn reducing their action potential output. This is in line with a classical disinhibitory model, in which potent inhibitory control over hippocampal networks is abolished, leading to destabilised hyper-excitable activity in the excitatory cell population. Together, these findings are indicative of two discreet disease models whereby synaptic inputs are dysregulated and differentially gated by intrinsic cellular properties at the scale of hippocampal network function.Ultimately, our work has expanded on the current knowledge of pathological mechanisms involved in two autoimmune encephalitic diseases, and helps to identify key nodes of convergence in these two conditions, lending some explanation towards the similar phenotypic presentations observed at the clinical scale.
L'encéphalite NMDAR et GABAaR sont des syndromes neurologiques d'origine immune, se manifestant par des complications de crises et de neuropsychiatrie. Des études moléculaires ont établi une voie d'action des autoanticorps dérivés des patients, où les récepteurs NMDAR et GABAaR sont transloqués hors des compartiments synaptiques et ultérieurement internalisés. Paradoxalement, cette diminution de l'expression en surface, que ce soit des canaux ioniques excitatoires ou inhibiteurs, conduit à une hyperexcitation des réseaux neuronaux. Notre objectif est de caractériser l'impact fonctionnel à une plus grande échelle de l'action des anticorps, au niveau synaptique, cellulaire et circuitaire, afin d'élucider précisément les mécanismes par lesquels les autoanticorps NMDAR et GABAaR induisent un phénotype hyperexcitable de crises dans les contextes cliniques.Nous avons examiné les perturbations synaptiques induites par les actions indirectes des autoanticorps NMDAR et GABAaR, englobant les dysfonctionnements des entrées excitatrices et inhibitrices sur les cellules hippocampiques. De plus, nous avons élargi le modèle de pathogenèse de la maladie pour inclure la fonctionnalité altérée des interneurones GABAergiques dans les réseaux hippocampiques, en caractérisant les changements dans l'excitabilité cellulaire intrinsèque de populations cellulaires discrètes de l'hippocampe.Nous avons démontré que l'exposition aux autoanticorps NMDAR et GABAaR réduit l'amplitude des courants postsynaptiques AMPAR-médiés et GABAaR-médiés (sEPSC et sIPSC, respectivement). De manière intrigante, les réductions relatives observées dans les amplitudes des sIPSC des cellules exposées aux autoanticorps NMDAR et GABAaR étaient supérieures à celles observées dans les sEPSC. Les déficits plus marqués de la neurotransmission inhibitrice suggèrent qu'en équilibre, les entrées synaptiques sur les cellules pyramidales deviennent déséquilibrées en faveur de l'hyperexcitation. Pour comprendre comment ces entrées synaptiques aberrantes sont intégrées fonctionnellement dans l'activité des réseaux hippocampiques, nous avons ensuite étudié les populations cellulaires de l'hippocampe pour des altérations de l'excitabilité intrinsèque. Nous avons montré que les autoanticorps GABAaR perturbent de manière unique la population cellulaire excitatrice, en induisant une augmentation du potentiel de membrane au repos, ce qui favorise une propension accrue à générer des potentiels d'action en réponse à l'injection de courant. Cette augmentation du potentiel de repos peut être sous-tendue par la perte de l'inhibition GABAergique tonique sur ces cellules, connue pour contribuer à l'excitabilité intrinsèque dynamique, que nous avons également observée être abolie après exposition aux autoanticorps GABAaR.De plus, nous avons démontré un impact unique des autoanticorps NMDAR sur les populations de cellules inhibitrices, où l'excitabilité intrinsèque est significativement réduite. Dans ce cas, l'exposition aux autoanticorps NMDAR semble hyperpolariser le potentiel de membrane au repos des interneurones GABAergiques, réduisant ainsi leur production de potentiels d'action. Cela est conforme à un modèle classique de désinhibition, dans lequel un contrôle inhibiteur puissant sur les réseaux hippocampiques est aboli, conduisant à une activité hyperexcitable déstabilisée dans la population cellulaire excitatrice.En fin de compte, notre travail a élargi les connaissances actuelles sur les mécanismes pathologiques impliqués dans deux maladies encéphalitiques auto-immunes et contribue à identifier des points nodaux de convergence dans ces deux conditions, apportant des explications quant aux présentations phénotypiques similaires observées à l'échelle clinique.
Fichier principal
Vignette du fichier
HUNTER_DANIEL_2023.pdf (12.66 Mo) Télécharger le fichier
Origin : Version validated by the jury (STAR)

Dates and versions

tel-04452875 , version 1 (12-02-2024)

Identifiers

  • HAL Id : tel-04452875 , version 1

Cite

Daniel Hunter. A characterisation of hippocampal pathophysiology in autoimmune encephalitis : from synapse to circuit. Neuroscience. Université de Bordeaux, 2023. English. ⟨NNT : 2023BORD0247⟩. ⟨tel-04452875⟩
0 View
0 Download

Share

Gmail Facebook X LinkedIn More