Nouvelles stratégies thérapeutiques localisées et capables d’inhiber la 6-O-méthylguanine-ADN-méthyltransférase (MGMT) pour améliorer la prise en charge post-résection du glioblastome - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2023

Novel localized therapeutic strategies able to inhibit the O6-methylguanine-DNA-methyltransferase (MGMT) for the improvement of the post-resection glioblastoma standard of car

Nouvelles stratégies thérapeutiques localisées et capables d’inhiber la 6-O-méthylguanine-ADN-méthyltransférase (MGMT) pour améliorer la prise en charge post-résection du glioblastome

Marion Sicot
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1355250
  • IdRef : 27402330X

Résumé

Patients with glioblastoma (GBM) are currently treated according to the Stupp protocol, which includes radiotherapy and concomitant chemotherapy with temozolomide (TMZ). One of the causes of treatment resistance is the expression of O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT). MGMT is part of the main DNA repair mechanisms, and this protein removes alkyl groups from DNA. However, the pharmacological action of TMZ, an alkylating agent, involves adding methyl groups to DNA to destroy tumor cells. MGMT inhibits the action of TMZ, posing a major problem as half of GBM patients overexpress MGMT. To improve patient care, two avenues of enhancement to the standard protocol have been explored: local delivery through hydrogel implants and MGMT inhibition. First, a hydrogel platform composed of lipid nanocapsules cross-linked with covalent bonds, was developed to allow the sustained release of active molecules. Ursolic acid was then selected for its ability to inhibit MGMT and formulated into nanoprecipitates to enhance its efficacy. This led to improved MGMT inhibition and sensitization of resistant cells to TMZ. Finally, these nanoprecipitates were incorporated into a thermosensitive hydrogel for local and sustained administration. These innovative approaches could potentially improve the prognosis and quality of life for GBM patients, representing a significant advancement in the fight against this aggressive brain tumor
Les patients atteints de glioblastome (GBM) sont actuellement traités selon le protocole Stupp : une radio-chimiothérapie concomitante avec du témozolomide (TMZ). L'une des causes de résistance au traitement est l'expression de la 6-O méthylguanine-ADN-méthyltransférase (MGMT). La MGMT appartient aux mécanismes globaux de réparation de l’ADN et élimine les groupements alkyles ajoutés sur l'ADN. Cependant, l'action pharmacologique du TMZ, un agent alkylant, consiste en la méthylation de l'ADN pour détruire les cellules tumorales. L'action du TMZ est donc inhibée par la MGMT, ce qui pose un problème majeur car la moitié des patients atteints de GBM surexprime cette protéine. Afin d’améliorer la prise en charge des patients et son protocole standard, deux pistes ont été explorées : la délivrance locale grâce à des implants hydrogel et l’inhibition de la MGMT. Dans un premier temps, une plateforme de type hydrogel composé de nanocapsules lipidiques, réticulées par des liaisons covalentes, a été mise au point pour prolonger la libération de molécules actives. L’acide ursolique a ensuite été sélectionné pour sa capacité à inhiber la MGMT et a été formulé sous la forme de nanoprécipités. Son efficacité a ainsi été améliorée avec une meilleure inhibition de la MGMT et la sensibilisation au TMZ de cellules résistantes. Enfin ces nanoprécipités ont été inclus dans un hydrogel thermosensible permettant leur administration locale et prolongée. Ces approches novatrices pourraient permettre d'améliorer le pronostic et la qualité de vie des patients atteints de GBM, marquant une avancée significative dans la lutte contre cette tumeur cérébrale agressive.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04470747 , version 1 (21-02-2024)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04470747 , version 1

Citer

Marion Sicot. Nouvelles stratégies thérapeutiques localisées et capables d’inhiber la 6-O-méthylguanine-ADN-méthyltransférase (MGMT) pour améliorer la prise en charge post-résection du glioblastome. Médecine humaine et pathologie. Université d'Angers, 2023. Français. ⟨NNT : 2023ANGE0033⟩. ⟨tel-04470747⟩
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