Rôle des microARNs dans le contrôle de l'hypersécrétion par les tumeurs neuroendocrines. - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2023

Role of microRNAs in the control of hyper secretion by neuroendocrine tumors

Rôle des microARNs dans le contrôle de l'hypersécrétion par les tumeurs neuroendocrines.

Résumé

Homeostasis, a vital phenomenon, enables the body to maintain stable functioning even in the face of internal and external disturbances. The continual compensatory adjustments in bodily functions are primarily governed by the neuroendocrine system, which regulates the production of hormones within the body. Among the neuroendocrine cells involved, chromaffin cells of the adrenal medulla gland respond to stress by secreting catecholamines. This “fight or flight” response is critical for the balanced distribution of the body's energy, particularly through cardiovascular modulations. These catecholamines are released through a calcium-regulated secretion process, culminating in exocytosis, the final step in hormone release into the bloodstream. Pheochromocytoma (PCC), a rare neuroendocrine tumor of the adrenal medulla gland, is characterized by an overproduction of catecholamines, which has deleterious effects on disease presentation and potential implications for diagnosis, prognosis, and management. However, the underlying molecular and cellular mechanisms of this dysregulation are not well understood. We have demonstrated that the hypersecretion in PCC is not solely due to the tumor burden but also involves dysfunction at the individual cell level. These cells demonstrate increased exocytosis activity, associated with an overexpression of genes related to this process, both at the transcriptional and protein levels. To explore potential regulators of this hormonal hypersecretion, we investigated the role of microRNAs, which are essential post-transcriptional modulators of cellular homeostasis. Our studies have highlighted the significant role played by a group of 20 post-transcriptional inhibitors microRNAs in the expression of exocytosis-related genes. Their overall underexpression in PCC is associated with the overexpression of exocytosis-related genes and, consequently, the hyperactivation of catecholamine secretion. These studies represent a solid foundation for a better understanding of the pathophysiology of PCC and neuroendocrine tumors, which are primarily characterized by hormonal hypersecretion.
L’homéostasie est un phénomène essentiel permettant à l’organisme de maintenir un fonctionnement stable en dépit de perturbations internes et externes. Ces modifications continuelles compensatoires des fonctions corporelles sont notamment préservées par le système neuroendocrinien qui ajuste la production d’hormones de l’organisme. Parmi les cellules neuroendocrines impliquées, les cellules chromaffines de la médullosurrénale sécrètent des catécholamines en réponse au stress et permettent une réponse dite de « fight or flight » nécessaire à une distribution ajustée de l’énergie de l’organisme, notamment par des modulations au niveau cardiovasculaire. Ces catécholamines sont sécrétées via un processus de sécrétion régulée par le calcium se concluant par l’exocytose, étape essentielle de la libération d’hormone dans la circulation sanguine. Le phéochromocytome (PCC), une tumeur neuroendocrine rare de la médullosurrénale, est caractérisé par une hypersécrétion de catécholamines à l’origine de répercussions délétères sur la présentation de la maladie mais également susceptible d’influencer son diagnostic, son pronostic ainsi que sa prise en charge. Les mécanismes moléculaires et cellulaires sous-jacents à cette dérégulation sont toutefois peu connus. Mes travaux de thèse démontrent que cette hypersécrétion du PCC ne résulte pas seulement d’un effet de masse tumorale mais qu’elle implique également un dysfonctionnement à l’échelle de la cellule individuelle. En effet, ces cellules présentent une augmentation de l’activité d’exocytose, associée à une surexpression globale des gènes impliqués dans ce processus tant au niveau transcriptionnel que protéique. Nous nous sommes interrogés alors sur les potentiels régulateurs de cette hypersécrétion hormonale en exploitant la piste des microARN, des acteurs essentiels de l’homéostasie cellulaire. Nous avons alors montré le rôle majeur joué par un groupe de 20 microARN inhibiteurs post-transcriptionnels de l’expression des gènes de l’exocytose. Leur sous-expression globale dans le PCC est associée à la surexpression des gènes de l’exocytose et ainsi à la suractivation de la sécrétion de catécholamines. Ces études constituent un point de départ solide vers une meilleure compréhension de la physiopathologie des PCC et des tumeurs neuroendocrines, principalement caractérisés par une hypersécrétion hormonale.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04472913 , version 1 (22-02-2024)

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  • HAL Id : tel-04472913 , version 1

Citer

Ines Drissa. Rôle des microARNs dans le contrôle de l'hypersécrétion par les tumeurs neuroendocrines.. Endocrinologie et métabolisme. Normandie Université, 2023. Français. ⟨NNT : 2023NORMR096⟩. ⟨tel-04472913⟩
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