Impact antimigraineux de l’inhibiteur double des enképhalinases, PL37, chez le rat - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2023

Analgesic effect of double enkephalinase inhibitor, PL37, in rodent migraine-like models

Impact antimigraineux de l’inhibiteur double des enképhalinases, PL37, chez le rat

Jeanne Rossignol
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1357564
  • IdRef : 276039645

Résumé

Migraine is a debilitating disorder, with patients primarily suffering from cutaneous allodynia, and improving their clinical management is considered a high priority since available treatments are not effective in a high proportion of patients. One direction may be to enhance the efficacy of enkephalins that preferentially target the delta-opioid receptors. Indeed, it has been recently shown that blockade of their enzymatic degradation by a Dual ENkephalinase Inhibitor (DENKI®, PL37) provides an anti-allodynic effect in a rat model of migraine induced by a nitric oxide donor, i.e isosorbide dinitrate (ISDN), in males. However, migraine is more prevalent in females (3:1). The first part of this study was to investigate the effect of PL37 in different migraine-like pain models, in both sexes. As sumatriptan, one of the specific antimigraine agents could lead to latent sensitization and medication overuse headaches, our study aims to investigate the cutaneous sensitivity after PL37 repetitive oral administrations and the potential synergistic effect of PL37 co-administrated with sumatriptan. Finally, the sites and mechanisms of action of PL37 were investigated.Using the facial von Frey test, we showed that an oral administration of PL37 inhibited ISDN-induced acute cephalic mechanical hypersensitivity, in females, showing no sexual dimorphism. Then, we showed that an intravenous administration of PL37 inhibited ISDN-induced chronic cephalic mechanical hypersensitivity, in both sexes, but this effect was more efficient in females. Using electrophysiology in vivo, we investigated the potential effect of PL37 on cortical spreading depression, another migraine-like model of pain, and we showed that PL37 decreased the number of CSD, in males only.Using the facial von Frey test, we showed that repetitive oral administrations of PL37 (one injection every 2 days over 11 days) did not modify the cutaneous mechanical sensitivity whereas repetitive sumatriptan induced chronic hypersensitivity after 6 days that was recovered 20 days after the beginning of the experiment. To assess the latent sensitization, on day 21, ISDN was administered. Animals prior subjected to sumatriptan developed stronger allodynia than controls whereas those receiving PL37 did not. Moreover, interestingly, an intravenous administration of PL37 reversed the allodynia induced by sumatriptan. Another question raised the potential effect of the co-administration of PL37 and sumatriptan in order to reduce doses of sumatriptan. Our results showed that fractions co-administration of the two compounds (ED50 PL37/4+ED50 sumatriptan/4; ED50 PL37/8+ED50 sumatriptan/8; ED50 PL37/16 + ED50 sumatriptan/16) induced anti-allodynic effects and that PL37 presented a synergistic action with sumatriptan.Finally, intracisternal administration of PL37 inhibited ISDN-induced cephalic mechanical hypersensitivity, indicating a possible central action of PL37. Then, using the peripherally and centrally restricted opioid receptor antagonists, respectively naloxone-methiodide and naloxone, reversed partially and totally this anti-allodynic effect. Using RT-PCR analysis, we showed that PL37 acts through CGRP pathway.Altogether, these data suggest that PL37 is efficient in different migraine-like models in both sexes, it does not induce central sensitization when administered repetitively, nor latent sensitization after an ISDN injection, and the combination of PL37/sumatriptan could constitute a useful option for the acute treatment of migraine. Furthermore, PL37 acts both at the peripheral and central level of nervous system, through CGRP pathway.These data suggest that PL37 is a potential treatment of interest of PL37 for episodic and chronic migraine.
La migraine est un trouble handicapant dont les patients souffrent d'allodynie cutanée. L'amélioration de leur prise en charge est une priorité car les traitements disponibles ne sont pas suffisamment efficaces chez une majorité de patients. Une nouvelle piste de recherche serait d'améliorer l'efficacité des enképhalines ciblant préférentiellement les récepteurs delta-opioïdes. Il a été récemment montré que bloquer leur dégradation enzymatique par un double inhibiteur des ENképhalinases (DENKI®, PL37) entraine un effet anti-allodynique dans un modèle de migraine chez le rat induite par un donneur de monoxyde d'azote, i.e. l'isosorbide dinitrate (ISDN), chez les mâles. Cependant, la prévalence de migraine est plus importante chez les femmes (3:1). La première partie de cette étude consistait à étudier l'effet du PL37, dans différents modèles de migraine, chez les deux sexes. Le sumatriptan, un traitement anti-migraineux spécifique, entraîne des céphalées par abus de médicaments et une sensibilisation latente. Notre étude visait à étudier la sensibilité cutanée après des administrations orales répétées de PL37 et l'effet synergique potentiel du PL37 co-administré avec le sumatriptan. Enfin, les sites et les mécanismes d'action de PL37 ont été étudiés.En utilisant le test de von Frey, nous avons montré qu'une administration orale de PL37 inhibait l'hypersensibilité mécanique (HM) céphalique aiguë induite par l'ISDN, chez les femelles, montrant qu'il n'existe pas de dimorphisme sexuel. Ensuite, nous avons montré qu'une administration intraveineuse de PL37 inhibait l'HM céphalique chronique induite par l'ISDN, chez les deux sexes, mais cet effet était plus efficace chez les femelles. En utilisant l'électrophysiologie in vivo, nous avons étudié l'effet potentiel de PL37 sur la dépression corticale envahissante, un autre modèle de douleur semblable à la migraine, et nous avons montré que PL37 diminuait le nombre de CSD, chez les mâles uniquement.Nous avons également montré que des administrations orales répétées de PL37 (une injection tous les 2 jours pendant 11 jours) ne modifiaient pas la sensibilité mécanique cutanée alors que le sumatriptan administré de façon répétée (10 mg/kg) induisait une hypersensibilité chronique après 6 jours qui était réversible 20 jours après le début de l'expérience. Pour évaluer la sensibilisation latente, au jour 21, l'ISDN a été administré. Les animaux ayant préalablement reçu le sumatriptan ont développé une allodynie plus forte que les témoins alors que ceux ayant reçu PL37 était comparables aux témoins. De plus, une administration intraveineuse de PL37 a renversé l'allodynie induite par le sumatriptan. Une autre partie de ce projet visait à évaluer la co-administration de PL37 et de sumatriptan et nous avons montré que PL37 présentait une action synergique avec le sumatriptan.Enfin, nous nous sommes intéressés aux sites d'action du PL37. L'administration intra-cisternale de PL37 a inhibé l'HM céphalique induite par l'ISDN, indiquant une possible action centrale de PL37. Ensuite, l'utilisation des antagonistes des récepteurs opioïdes à restriction périphérique et centrale, respectivement le naloxone-méthiodide et la naloxone, a inversé partiellement et totalement cet effet anti-allodynique. Grâce à la RT-PCR, nous avons montré que le PL37 agit via la voie du CGRP.Ces données suggèrent que le PL37 est efficace dans différents modèles de migraine, chez les mâles et les femelles, qu'il n'induit pas de sensibilisation centrale lorsqu'il est administré de manière répétée ni de sensibilisation latente après une injection d'ISDN, et que l'association PL37/sumatriptan pourrait constituer une option intéressante pour le traitement aigu de la migraine. De plus, PL37 agit à la fois au niveau périphérique et central du système nerveux et via la voie du CGRP.Ces données suggèrent que le PL37 est un traitement potentiel d'intérêt du PL37 pour la migraine épisodique et chronique.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04480239 , version 1 (27-02-2024)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04480239 , version 1

Citer

Jeanne Rossignol. Impact antimigraineux de l’inhibiteur double des enképhalinases, PL37, chez le rat. Neurosciences [q-bio.NC]. Université Clermont Auvergne, 2023. Français. ⟨NNT : 2023UCFA0090⟩. ⟨tel-04480239⟩
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