Replicative senescence-associated oxidative stress and Hog1 activation in telomerase negative Saccharomyces cerevisiae cells - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2023

Replicative senescence-associated oxidative stress and Hog1 activation in telomerase negative Saccharomyces cerevisiae cells

Hog1 et l'homéostasie des télomères durant la sénescence réplicative chez Saccharomyces cerevisiae

Résumé

Replicative senescence, the process by which cells cease to divide after a certain number of divisions, is triggered by a DNA damage response, resulting from telomeres shortening during each cellular division. Data obtained in different organisms show that mitochondrial dysfunctions and oxidative stress are features of replicative senescence. Yet, the production and regulation of reactive oxygen species (ROS) levels during replicative senescence in budding yeast are still elusive. The aim of my PhD was to quantify ROS levels during replicative senescence and delineate the pathways linking telomerase inactivation with changes in oxidative stress levels using Saccharomyces cerevisiae as a model organism. I demonstrated that oxidative stress increases during replicative senescence in budding yeast. The ortholog of the MAPK p38, Hog1, becomes activated during replicative senescence through its canonical MAPKK Pbs2 and contributes to ROS detoxification. We found that Hog1’s action is independent of Mec1, the major DNA damage checkpoint protein in budding yeast, which also counteracts ROS increase. Hog1 also likely functions independently of the telomeric long non- coding RNA TERRA. Moreover, I established the role of Hog1 in maintaining telomere length homeostasis and showed that the absence of Hog1 results in a marked cell mortality even in unchallenged conditions. Furthermore, my research revealed that autophagic processes do not impact replicative senescence onset in budding yeast. Collectively, data obtained during my thesis highlight that oxidative stress is a hallmark of replicative senescence in budding yeast and that Hog1 contributes to the link between telomeres and the ROS metabolism.
La sénescence réplicative, le processus par lequel les cellules cessent de se diviser après un certain nombre de divisions, est déclenchée par une réponse aux dommages de l'ADN, qui résulte du raccourcissement des télomères au cours de chaque division cellulaire. Les données obtenues chez différents organismes montrent que les dysfonctionnements mitochondriaux et le stress oxydant sont des caractéristiques de la sénescence réplicative. Cependant, la production et la régulation des niveaux d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) au cours de la sénescence réplicative chez la levure restent énigmatiques. L'objectif de ma thèse a été de quantifier les niveaux de ROS pendant la sénescence réplicative et de délimiter les voies reliant l'inactivation de la télomérase aux niveaux de ROS en utilisant Saccharomyces cerevisiae comme organisme modèle. J'ai démontré que le stress oxydant augmente pendant la sénescence réplicative chez Saccharomyces cerevisiae. L'orthologue de la MAPK p38, Hog1, s'active au cours de la sénescence réplicative par le biais de sa MAPKK canonique, Pbs2 et contribue à la détoxification des ROS. L’action de Hog1 est indépendante de Mec1, qui participe aussi à la détoxification des ROS. Hog1 semble aussi fonctionner indépendamment du long ARN non codant TERRA. De plus, j'ai établi un rôle indispensable de Hog1 dans le maintien de l'homéostasie de la taille des télomères et montré que la délétion de Hog1 entraine une mortalité cellulaire marquée même en conditions de croissances normales. Mes recherches ont aussi révélé que les processus autophagiques n'ont pas d'impact sur l’établissement de la sénescence réplicative chez S. cerevisiae. Dans l'ensemble, les données obtenues au cours de ma thèse mettent en évidence que le stress oxydant est une caractéristique de la sénescence réplicative chez Saccharomyces cerevisiae et que Hog1 est un acteur clé permettant de relier les télomères et le métabolisme des ROS.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04480254 , version 1 (27-02-2024)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04480254 , version 1

Citer

Bechara Zeinoun. Replicative senescence-associated oxidative stress and Hog1 activation in telomerase negative Saccharomyces cerevisiae cells. Biochemistry, Molecular Biology. Sorbonne Université, 2023. English. ⟨NNT : 2023SORUS516⟩. ⟨tel-04480254⟩
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