Évaluations des chaînes légères libres sériques et intrathécales comme biomarqueur diagnostique et pronostique dans la sclérose en plaques - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2023

Evaluation of serum and cerebrospinal fluid free light chains as diagnostic and prognostic biomarker in multiple sclerosis

Évaluations des chaînes légères libres sériques et intrathécales comme biomarqueur diagnostique et pronostique dans la sclérose en plaques

Résumé

Multiple sclerosis (MS) is one of the most common central nervous system (CNS) inflammatory and demyelinating disease worldwide, and is the main cause of non-traumatic disability in young adults. Multiple sclerosis prognosis improved during the past 20-years because of treatments development and efficacy and the successive revisions of MS diagnostic criteria that allow to diagnose MS sooner, thanks to their high sensitivity. Nonetheless, the gain in sensitivity in MS diagnostic criteria leads to a loss of specificity increasing the risk of misdiagnosis. We lack sensitive and specific biomarkers that could help clinicians to diagnose MS accurately. Given the pathological processes leading to CNS inflammation in MS, we aimed to evaluate the diagnostic performances of four cytokines implicated in different inflammatory mechanisms (IL-1β, soluble IL-2 receptor (sIL-2R), IL-6, et IL-10) and kappa free light chains (kappa FLC). The performances of all these biomarkers were compared to those of oligoclonal bands (OCB).In Nice University Hospital MS tertiary center, we set up a monocentric prospective cohort (CyBIRD cohort, NCT05056740) that included all adult patients referred for a clinical or MRI suspicion of MS. Of the 176 included patients, both the kappa FLC index and the kappa FLC intrathecal fraction (IF) were able to differentiate MS and non-MS patients (AUC of 0.90 and 0.89 respectively). Cerebrospinal fluid (CSF) IL-6 and sIL-2R concentrations favored non-MS inflammatory CNS disorders (AUC of 0.87 and 0.77 respectively). According to our optimal threshold, a positive kappa FLC index performed better than OB for MS diagnosis (AUC 0.82 vs 0.74).To confirm our results, we conducted, on behalf of the French MS Society, a multicenter retrospective study where 1,621 patients were included. Based on this cohort, the kappa FLC index (AUC 0.94) and the kappa FLC IF (0.94) had similar diagnostic performances (p=.123), higher than the CSF kappa FLC concentration ones (AUC 0.91, p<.0001). A positive kappa FLC index (threshold of 8.9) was more sensitive (88% vs 82%) and as specific as OB (89% vs 90%). We also found that the kappa FLC index value was not influenced by baseline MS clinical characteristics, by samples or analyzers differences, nor by steroid exposure at sampling reinforcing its interest as diagnostic biomarker.Finally, we evaluated whether the baseline value of the kappa FLC index was able to predict clinical relapses or new MRI lesions during follow-up, in patients presenting with clinically or radiologically isolated syndromes (CIS and RIS). Based on the retrospective study of 182 patients (146 CIS and 36 RIS), the kappa FLC index was able to predict new MRI lesions in CIS (AUC of 0.86 and 0.96 at 12 and 48 months respectively - Hazard ratio of 1.06 [1.04; 1.07], p<.0001), and in RIS (AUC of 0.84 and 0.64 at 12 and 24 months respectively - Hazard ratio of 1.08 [1.03; 1.13], p=.002), but also clinical relapse in CIS (AUC of 0.75 and 0.87 at 12 and 48 months respectively - Hazard ratio of 1.04 [1.01; 1.07], p=.007).Our results suggest that a kappa FLC CSF-restricted synthesis (kappa FLC index or IF) is sensitive and specific for MS diagnosis, and may predict clinical and MRI disease course in the earliest phases of the disease. Therefore we suggest adding kappa FLC biomarkers (whether it is kappa FLC index or IF) in the further revisions of MS diagnostic criteria.
La sclérose en plaques (SEP) est la maladie inflammatoire du système nerveux central (SNC) la plus fréquente et est la première cause de handicap d'origine non traumatique dans les populations d'adultes jeunes. Le pronostic neurologique des patients atteints de SEP s'est amélioré ces 20 dernières années grâce à l'avènement des thérapeutiques immuno-actives et les révisions successives des critères diagnostiques, se voulant de plus en plus sensibles. Cependant, ce gain de sensibilité entraîne une diminution de spécificité, avec un risque d'erreurs diagnostiques plus fréquentes. Nous manquons donc d'outils sensible et spécifique d'aide au diagnostic des patients suspects de SEP.Compte tenu des processus immuno-pathologiques impliqués dans la maladie, l'objectif de cette thèse est d'évaluer les performances diagnostiques et pronostiques de différents biomarqueurs dans le liquide céphalo-rachidien (LCR): Différentes cytokines intrathécales (IL-1β, récepteur soluble de l'IL-2 (sIL-2R), IL-6, et IL-10), et les chaînes légères libres (CLL) kappa, en les comparant aux bandes oligoclonales (BOC), actuel biomarqueur du LCR de référence dans la SEP.Nous avons mis en place une cohorte prospective (CyBIRD, NCT05056740) incluant tout patient majeur adressé au CRC-SEP du CHU de Nice pour une suspicion clinique et/ou radiologique de SEP. Sur les 176 patients inclus, l'index kappa et la fraction intrathécale (FI) de CLL kappa favorisaient le diagnostic de SEP (AUC 0.90 et 0.89 respectivement) et les concentrations d'IL-6 et de sIL-2R dans le LCR favorisaient le diagnostic de maladie inflammatoire du SNC non SEP (AUC 0.87 et 0.77 respectivement). Après avoir déterminer les seuils optimaux de chaque biomarqueur, un index kappa positif semblait plus performant que les BOC pour le diagnostic de SEP (AUC 0.82 vs 0.74).Afin de confirmer ces résultats, nous avons mené une seconde étude rétrospective multicentrique française à l'aide du soutien de la Société Francophone de la SEP. Grâce à la collaboration de 13 CRC-SEP français, 1621 patients ont été inclus. Nos résultats montraient que l'index kappa (AUC 0.94) et la FI kappa (AUC 0.94) avaient une capacité diagnostique respectivement équivalente (p=.123), et supérieure à celle de la valeur brute des CLL kappa dans le LCR (AUC 0.91, p<.0001). Un index kappa positif (seuil de 8.9) était plus sensible (88% vs 82%) et aussi spécifique (89% vs 90%) que les BOC. Enfin, la valeur de l'index kappa n'était pas influencée par les caractéristiques cliniques de la maladie, les différentes techniques de dosage des CLL, ou encore la prise de corticoïdes, renforçant son intérêt à la phase diagnostique.Pour terminer, nous avons évalué si la valeur de l'index kappa au diagnostic prédisait l'évolution clinique et radiologique des patients ayant un premier événement clinique suspect de SEP (SCI) ou un syndrome radiologique isolé (SRI). L'étude de 182 patients (146 SCI et 36 SRI) a montré que l'index kappa permettait de prédire l'apparition d'une nouvelle lésion radiologique au cours du temps chez les patients SCI (AUC variant de 0.86 à 0.96 à 12 et 48 mois, Hazard ratio 1.06 [1.04; 1.07], p<.0001) et chez les patients SRI (AUC variant de 0.84 à 0.64 à 12 et 24 mois, Hazard ratio 1.08 [1.03; 1.13], p=.002) mais aussi l'apparition d'une seconde poussée clinique chez les patients SCI (AUC variant de 0.75 à 0.87 à 12 et 48 mois, Hazard ratio 1.04 [1.01; 1.07], p=.007).L'ensemble de nos résultats suggèrent que la mise en évidence d'une synthèse intrathécale de CLL kappa, via le calcul de l'index ou de la FI kappa, est un outil sensible et spécifique pour le diagnostic de SEP. Il permet d'estimer le risque d'évolution clinique et radiologique dès les phases les plus précoces de la maladie. Ces résultats apportent un argument fort pour l'intégration de ce biomarqueur dans les prochaines révisions des critères diagnostiques de la maladie.
Fichier principal
Vignette du fichier
2023COAZ6055.pdf (15.46 Mo) Télécharger le fichier
Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04524703 , version 1 (28-03-2024)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04524703 , version 1

Citer

Michaël Levraut. Évaluations des chaînes légères libres sériques et intrathécales comme biomarqueur diagnostique et pronostique dans la sclérose en plaques. Médecine humaine et pathologie. Université Côte d'Azur, 2023. Français. ⟨NNT : 2023COAZ6055⟩. ⟨tel-04524703⟩
0 Consultations
0 Téléchargements

Partager

Gmail Facebook X LinkedIn More