Étude du rôle de l'obésité dans les pertes cognitives liées à la chirurgie - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2023

Obesity and adipose tissue secretions : impact on post-operative cognitive disease

Étude du rôle de l'obésité dans les pertes cognitives liées à la chirurgie

Clémence Tropis
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1370386
  • IdRef : 272770116

Résumé

Postoperative Cognitive Dysfunction (POCD) is characterized by a deficit in attention, concentration, executive function, perception, learning, and memory arising just after surgery. Usually reversible after few weeks or months, it can persist and lead to major central dysfunctions associated with dementia. POCD has an impact on patient health, quality of life, and on health economy. Thus, an unmet need to understand the mechanisms involved in POCD development is rising in order to develop preventive or curative therapeutics. Aging and invasive surgeries are known as risk factors of POCD development. Indeed, surgery induces major variations in systemic inflammation pathways. Thus, pre-existing inflammatory pathologies could represent a high-risk factor enhancing POCD inflammation and cognitive damages. In the last decades, obesity has been linked with alterations of brain structures and functions. Moreover, obesity-associated chronic low-grade inflammation is responsible of blood brain barrier permeability and immune central cells activation. Obesity could increase POCD development and severity. The aim of the project is to understand if obesity-related adipose tissue low-grade inflammation is involved in brain dysfunction occurring in POCD after surgery. To test our hypothesis, we developed a diet-induced murine model of obesity induced by high fat diet coupled with a cognitive damage model induced by tibial fracture surgery. Moreover, we designed a prospective human cohort of patients followed during cardiac or orthopedic surgeries (ODCOTA, NCT04907565). Both cohorts exhibited obesity-related cognitive surgery-indued altered course at functional level. In obese mice, central and periphery inflammatory pathways were increased, and the use of anti-inflammatory drug (ketoprofen) reversed obese mice POCD development. An increase of blood brain barrier permeability could explain these damages. Furthermore, subcutaneous adipose tissue localized close to the site of surgery plays a key role in this alteration. Surprisingly its ablation in obese mice restores cognitive functions. This results clearly indicates the crucial role of this tissue in obesity associated POCD set-up and development. Then, understanding adipose tissue role in POCD uncontrolled inflammation could accentuate health recommendations and therapeutic strategies to reduce hospital negative care course. Indeed, innovative preventive/curative strategies regarding obese patient's inflammatory state could prevent POCD occurrence.
Le trouble cognitif post-opératoire (TCPO) survient juste après une chirurgie et se définit par l'altération des capacités cognitives telles que des déficits de l'apprentissage et de la mémoire, de l'attention et des fonctions exécutives. Généralement réversible, il peut cependant persister et conduire à des altérations permanentes s'apparentant à une démence. Ce trouble représente en post-chirurgie un problème de santé publique encore peu caractérisé et pour lequel aucune thérapie préventive ou curative n'est proposée rendant la recherche de cibles nécessaire. Le développement du TCPO serait fortement lié à un état inflammatoire incontrôlé, l'âge et les chirurgies lourdes sont les facteurs de risque majeurs de son développement. Ainsi, les patients présentant un état inflammatoire dérégulé préexistant pourraient présenter un risque de développement de TCPO plus important. Au cours des dernières décennies, l'obésité a clairement été associée à des altérations des structures et fonctions cérébrales associées à des troubles cognitifs. L'inflammation de bas grade associée à l'obésité entraine une altération de la barrière hémato-encéphalique, une activation des cellules de la microglie et une inflammation centrale accrue. Dans ce contexte, l'obésité pourrait représenter un facteur de risque de développement ou d'exacerbation du TCPO. Ainsi, l'objectif est d'étudier le lien entre le tissu adipeux de l'individu obèse, l'inflammation de bas bruit et le TCPO. Pour tester cette hypothèse, deux approches ont été utilisées. Un modèle murin d'obésité induite par un régime riche en graisse (High Fat Diet 60%) couplé à une chirurgie par fracture fermée du tibia, modèle de TCPO bien documenté, ont permis l'étude fonctionnelle et mécanistique des effets observés. De plus, la mise en place d'une cohorte humaine prospective de patients obèses ou non subissant une chirurgie cardiaque ou orthopédique (ODCOTA, NCT04907565) a permis la translation des phénomènes observés au niveau clinique. En effet, les cohortes murine et humaine ont mis en évidence une exacerbation spécifique des troubles cognitifs chez les individus obèses après la chirurgie. Dans le modèle murin, l'étude des mécanismes impliqués montre un rôle majeur du processus inflammatoire puisqu'un traitement systémique anti-inflammatoire (Kétoprofène) reverse le TCPO chez les animaux obèses. De plus, l'altération de la barrière hémato-encéphalique et le remodelage des populations de cellules immunes au niveau cérébral chez les individus obèses sont associées à une réponse inflammatoire périphérique exacerbée dans le modèle d'obésité. Le tissu adipeux sous-cutané proche du site de chirurgie semble lui jouer un rôle spécifique dans les phénomènes observés. En effet, son ablation reverse les TCPO chez les individus obèses en atténuant l'inflammation locale au niveau du site de chirurgie. Le tissu adipeux et l'inflammation chronique qui lui est associée joueraient alors un rôle synergique dans les phénomènes observés en potentialisant l'inflammation produite par la chirurgie chez l'individu obèse. Cibler l'inflammation via le tissu adipeux du sujet obèse dans l'installation du TCPO pourrait donc permettre de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques préventives/curatives innovantes pour réduire les conséquences du TCPO mais également de mettre en place de nouvelles recommandations hygiéno-diététiques préopératoires afin de réduire le parcours de soin négatif des patients atteints d'obésité.
Fichier principal
Vignette du fichier
2023TOU30120b.pdf (6.98 Mo) Télécharger le fichier
Origine Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04529889 , version 1 (02-04-2024)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04529889 , version 1

Citer

Clémence Tropis. Étude du rôle de l'obésité dans les pertes cognitives liées à la chirurgie. Médecine humaine et pathologie. Université Paul Sabatier - Toulouse III, 2023. Français. ⟨NNT : 2023TOU30120⟩. ⟨tel-04529889⟩
38 Consultations
10 Téléchargements

Partager

Gmail Mastodon Facebook X LinkedIn More