Étude des paralogues ARHGAP35/p190A et ARHGAP5/p190B et de leur impact dans le cancer de l’endomètre - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2022

Study of ARHGAP35/p190A and ARHGAP5/p190B paralogs and their impact in endometrial cancer

Étude des paralogues ARHGAP35/p190A et ARHGAP5/p190B et de leur impact dans le cancer de l’endomètre

Résumé

Endometrial cancer is the 6th most common cancer in women worldwide. Among the genes responsible for the disease progression, ARHGAP35 is found mutated in more than 14% of endometrial tumors. It codes for the protein p190RhoGAP-A (p190A), which is one of the main regulators of the GTPase RhoA. P190A shares 50% homology with its paralog p190RhoGAP-B (p190B), encoded by ARHGAP5. Although both proteins are very similar in terms of sequence and function, no study have properly compared the two paralogs. Thus, the aim of this thesis is to address the two p190RhoGAPs and to compare their impact in the context of endometrial cancer. First, based on a study on TCGA database, we have highlighted that ARHGAP5, like ARHGAP35, is mutated in endometrial carcinomas. Together with a study on patient samples, these data showed that alterations of p190A and p190B are co-occurent. We have then used CRISPR/Cas9 technology to create a knockout of either protein in endometrial cancer cells. Using these cellular models, we have shown that the extinction of p190A and p190B alters the cytoskeletal organization of tumoral cells, and their proliferation as well. Moreover, these effects are additive. Next, we have used the BioID technique to establish a global interactome of p190A and p190B proteins. Finally, our data give new insights on the impact of p190A/ARHGAP35 and p190B/ARHGAP5 alterations in endometrial cancers, and provide useful resources for the next studies on the p190RhoGAPs.
Le cancer de l’endomètre est le 6ème cancer avec la plus forte incidence chez les femmes. Parmi les gènes responsables du développement de la maladie, ARHGAP35 est retrouvé muté dans plus de 14% de ces tumeurs. Ce gène code pour la protéine p190RhoGAP-A (p190A), qui est un des principaux régulateurs de la GTPase RhoA. Elle partage 50% d’homologie avec son paralogue p190RhoGAP-B (p190B), codé par le gène ARHGAP5. Si les deux protéines comportent des similarités en termes de séquence et de fonctions, aucune étude n’a à ce jour fait de véritable comparaison entre les deux p190RhoGAPs. Le but de cette thèse a donc été de prendre en compte les deux paralogues pour comparer leurs fonctions et leur impact dans le contexte du cancer de l’endomètre. Tout d’abord, grâce à une analyse de la base de données TCGA, nous avons constaté qu’ARHGAP5 est aussi muté dans les cancers de l’endomètre. En couplant ces données avec l’étude d’échantillons de patientes, nous avons montré que les altérations de p190A et p190B sont co-occurrentes. Par la suite, nous avons utilisé la technologie CRISPR/Cas9 pour générer un knockout de chacune des protéines. Les modèles cellulaires obtenus ont permis de montrer que l’extinction de p190A et p190B altère non seulement l’organisation du cytosquelette, mais aussi la prolifération des cellules tumorales, et que leur impact est additionnel. Enfin, la technique de BioID nous a permis d’identifier de manière globale les protéines partenaires de p190A et p190B. Ainsi, nos données précisent l’impact des altérations de p190A/ARHGAP35 et p190B/ARHGAP5 dans le cancer de l’endomètre, et fournissent des ressources qui seront utiles aux prochaines études sur les p190RhoGAPs.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04560218 , version 1 (26-04-2024)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04560218 , version 1

Citer

Mathilde Pinault. Étude des paralogues ARHGAP35/p190A et ARHGAP5/p190B et de leur impact dans le cancer de l’endomètre. Médecine humaine et pathologie. Université de Bordeaux, 2022. Français. ⟨NNT : 2022BORD0379⟩. ⟨tel-04560218⟩

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