Characterization of gut microbiota in hepatic patients: Hepatitis B virus infection and alcoholic hepatitis - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2023

Characterization of gut microbiota in hepatic patients: Hepatitis B virus infection and alcoholic hepatitis

Caractérisation du microbiote intestinal chez les patients hépatiques : Infection par le virus de l'hépatite B et hépatite alcoolique

Résumé

Liver diseases are responsible for increasing global health burden. In recent years, extensive research has demonstrated that gut dysbiosis is an instrumental factor contributing to the pathophysiology of liver diseases. Different patterns of gut microbiota have been observed in alcohol-related liver disease (ALD), hepatitis B virus (HBV) infection, or even their associated complications such as cirrhosis, and hepatocellular carcinoma (HCC). Indeed, metagenomics revealed significant alterations in gut microbiota composition in HBV-infected patients or ALD, with a decrease in butyrate-producing Clostridiales and an increase in inflammation-inducing Enterobacteriaceae. Few research, however, have studied gut dysbiosis at the species level. Furthermore, no study has investigated the gut microbiota in such patients using culturomics approach. Therefore, in the present work, we first performed case-control studies to investigate gut microbiota in HBV and ALD patients, using culturomics and metagenomics. Moreover, we first performed a systematic literature review using artificial intelligence (AI)-powered research tools to decipher gut microbiota signatures associated with HBV that could be used as non-invasive diagnostic biomarkers in different disease stages. Our qualitative analysis in the review allowed us to identify reproducible results for a signature microbiota profile in HBV-associated diseases characterized by a consistent increase in most members of p_Pseudomonadota, c_Bacilli, g_Prevotella, g_Streptococcus, g_Veillonella and a consistent decrease in c_Clostridia, f_Lachnospiraceae, and g_Roseburria. In addition, Saccharomyces cerevisae and Candida tropicalis yeast species were highly abundant. Both S. cerevisiae and C. tropicalis produce high amounts of ethanol. These results are consistent with the emerging role of endogenous ethanol production in liver diseases. The characteristics of the HBV-associated dysbiosis in our investigation revealed an enrichment in the recently emerging genus Enterocloster (formerly Clostridium), whose significance in HBV infection has not been identified. However, metagenomics could not detect this enrichment due to low taxonomic resolution. At the species level, Enterocloster bolteae species were highly enriched with two strains producing a considerable amount of ethanol (27 and 200 mM), which is known to be harmful to the liver. Interestingly, members of the uncultivated Candidate Phyla Radiation (CPR) phylum, such as Candidatus Saccharibacteria and Atribacter phylum, were discovered to be adversely connected with prothrombin activity in HBV-associated dysbiosis for the first time. Furthermore, Thomasclavelia ramosa (formerly Clostridium ramosum) was found for the first time to be significantly prevalent in patients with ALD who developed HCC. Both culturomics and metagenomic approaches validated this result. Interestingly, T. ramosa has already been found in colorectal and nasopharyngeal cancer patients, indicating its possible oncogenic role. In this context, microbial culturomics helped us isolate viable bacterial species that could be used for further manipulations. Our results suggest that endogenous ethanol production by E. bolteae might participate in HBV-related liver disease. Additionally, the role of CPR in HBV-associated complications deserves further investigation. Future studies should also focus on elucidating the mechanisms by which T. ramosa might contribute to liver carcinoma. Finally, our results provide insight into the potential role of those species in the pathophysiology of ALD and HBV-related disease. This helps pave the way for further development of microbiome-targeted therapeutic options restoring healthy gut microbiota in hepatic patients, such as probiotics and fecal microbiota transplantation.
Les maladies du foie sont responsables d'un fardeau sanitaire mondial de plus en plus lourd. Ces dernie res anne es, des recherches approfondies ont de montre que la dysbiose intestinale est un facteur de terminant qui contribue a la physiopathologie des maladies du foie. Des profils diffe rents du microbiote intestinal ont e te observe s dans les maladies he patiques lie es a l'alcool (ALD), l'infection par le virus de l'he patite B (VHB), ou me me ces complications associe es telles que la cirrhose et le carcinome he patocellulaire (CHC). En effet, la me tage nomique a re ve le des alte rations significatives de la composition du microbiote intestinal chez les patients infecte s par le VHB ou en ALD, avec une diminution des Clostridiales produisant du butyrate et une augmentation des Enterobacteriaceae induisant l'inflammation. Cependant, peu de recherches ont e tudie la dysbiose intestinale au niveau des espe ces microbiennes. En outre, aucune e tude n'a examine le microbiote intestinal de ces patients a l'aide de l’approche de culturomique. Par conse quent, dans le pre sent travail, nous avons d'abord re alise des e tudes cas-te moins pour e tudier le microbiote intestinal chez les patients atteints du VHB et de l'ALD, en utilisant la culturomique et la me tage nomique. En outre, nous avons d'abord effectue une analyse syste matique de la litte rature a l'aide d'outils de recherche assiste s par ordinateur afin de de crypter les signatures du microbiote intestinal associe es au VHB qui pourraient e tre utilise es comme biomarqueurs diagnostiques non invasifs a diffe rents stades de la maladie. Notre analyse qualitative dans la revue nous a permis d'identifier des re sultats reproductibles pour un profil de microbiote signature dans les maladies associe es au VHB, caracte rise par une augmentation constante de la plupart des membres de - Pseudomonadota, Bacilli, Prevotella, Streptococcus, Veillonella et une diminution constante de Clostridia, Lachnospiraceae, et Roseburria. En outre, les espe ces de levure Saccharomyces cerevisae et Candida tropicalis ont e te tre s abondantes. S. cerevisiae et C. tropicalis produisent toutes les deux de grandes quantite s d'e thanol. Ces re sultats sont cohe rents avec le ro le e mergent de la production endoge ne d'e thanol dans les maladies du foie. Les caracte ristiques de la dysbiose associe e au VHB dans notre e tude ont re ve le un enrichissement dans le genre Enterocloster (anciennement Clostridium), re cemment apparu, dont l'importance dans l'infection par le VHB n'a pas e te identifie e. Cependant, la me tage nomique n'a pas pu de tecter cet enrichissement en raison d'une faible re solution taxonomique. Au niveau des espe ces bacte riennes, les espe ces Enterocloster bolteae e taient fortement enrichies avec deux souches produisant une quantite conside rable d'e thanol (27 et 200 mM), qui est connue pour e tre nocive pour le foie. Il est inte ressant de noter que les membres du phylum Candidate Phyla Radiation (CPR) non cultive s, tels que les Candidatus Saccharibacteria et le phylum Atribacter, ont e te de couverts pour la premie re fois en relation ne gative avec l'activite de la prothrombine dans la dysbiose associe e au VHB. En outre, on a constate pour la premie re fois que Thomasclavelia ramosa (anciennement Clostridium ramosum) e tait tre s re pandu chez les patients atteints d'ALD qui ont de veloppe un CHC. Les approches culturomics et me tage nomiques ont valide ce re sultat. Il est inte ressant de noter que T. ramosa a de ja e te trouve chez des patients atteints de cancer colorectal et nasopharynge , ce qui indique son ro le oncoge ne possible. Dans ce contexte, la culturomique microbienne nous a permis d'isoler des espe ces bacte riennes viables qui ont pu e tre utilise es pour d'autres manipulations. Nos re sultats sugge rent que la production endoge ne d'e thanol par E. bolteae pourrait participer a la maladie he patique lie e au VHB. En outre, le ro le de la CPR dans les complications associe es au VHB me rite d'e tre approfondi. Les e tudes futures devraient e galement se concentrer sur l'e lucidation des me canismes par lesquels T. ramosa pourrait contribuer au carcinome he patique. Enfin, nos re sultats ouvrent de nouvelles perspectives sur le ro le potentiel du microbiote intestinal dans la physiopathologie de l'ALD et des maladies lie es au VHB. Ils ouvrent la voie au de veloppement d'options the rapeutiques cible es sur le microbiome et visant a restaurer un microbiote intestinal sain chez les patients he patiques, telles que les probiotiques et la transplantation du microbiote fe cal.
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Reham MAGDY_PhD manuscript.pdf (27.7 Mo) Télécharger le fichier
Origine Fichiers produits par l'(les) auteur(s)

Dates et versions

tel-04584553 , version 1 (23-05-2024)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04584553 , version 1

Citer

Reham Magdy Wasfy. Characterization of gut microbiota in hepatic patients: Hepatitis B virus infection and alcoholic hepatitis. Life Sciences [q-bio]. Aix-Marseille Université (AMU); IHU Méditerranée Infection, 2023. English. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-04584553⟩

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