Mécanisme d'action de l'interféron alpha dans les néoplasmes myéloprolifératifs - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2022

Mechanisms of action of interferon alpha in myeloproliferative neoplasms

Mécanisme d'action de l'interféron alpha dans les néoplasmes myéloprolifératifs

Résumé

Classical BCR-ABL negative myeloproliferative neoplasms (MPNs) are clonal and malignant blood diseases that include 3 diseases, essential thrombocythemia, polycythemia vera and myelofibrosis which is the most severe. They are due to deregulation of hematopoietic stem cells induced by signaling mutations activating the JAK2/STAT pathway. JAK2V617F is the most recurrent mutation, but mutations in the genes encoding the thrombopoietin receptor MPL or calreticulin (CALR) are also found in 30-40% of cases. These mutations lead to an overproduction of blood cells. These diseases can progress in the long term to secondary acute leukemia with dismal prognosis. Interferon alpha (IFN alpha) is one of the rare treatments that induces both a normalization of blood parameters and a decrease in mutated cells. The aim of the project is to understand its mechanism of action, which is currently unknown, in order to improve it. Indeed, it is a long-term treatment, some patients respond poorly and others remain resistant. The first objective of the project is to understand the effects of IFNalpha on the different compartments of the hematopoiesis from patients treated in clinic. The second objective is to understand the effects of IFNalpha on the molecular response according to other associated mutations. And finally, the last objective is to study the mechanism of action of IFNalpha by comparing the effect of JAK2V617F and CALRm. This was done using a cohort of treated patients, primary patient cells and cell line models. During the thesis, we prospectively followed a cohort of treated patients and developed a mathematical model to follow the dynamics of mutated cells. We observed that JAK2V617F patients respond better than CALR mutated patients and that it is preferable to use high doses of IFNalpha in JAK2V617F patients. We also defined that this treatment induces depletion of mutated stem cells by a differentiation process. We also found that IFNalpha acts differently on the dynamics of mutated progenitor cells depending on the nature of the additional mutations in independent and non-independent clones. This opens the way to identify some mechanisms of IFNalpha resistance. Mechanistically we have shown that JAK2V617F initiates the effects of IFNalpha and continue to investigate in more detail how to augment this phenomenon. Our project has thus contributed to understanding the mechanism used by IFNalpha to eliminate JAK2V617F and possibly CALRm cells, to predict patient response and potential resistance and to improve this therapy.
Les néoplasmes myéloprolifératifs (NMP) classiques BCR-ABL négatifs sont des maladies du sang clonales et malignes qui regroupent 3 pathologies, la thrombocytémie essentielle, la polyglobulie de Vaquez et la myélofibrose qui est la plus grave. Elles sont dues à des dérégulations au niveau des cellules souches hématopoïétiques induites par des mutations de signalisation activant la voie JAK2/STAT. JAK2V617F est la mutation la plus récurrente mais ainsi les mutations dans les gènes codant soit pour le récepteur à la thrombopoïétine MPL soit la calréticuline (CALR) sont aussi retrouvées dans 30-40% des cas. Ces mutations entrainent une hyperproduction des cellules sanguines. Ce sont des maladies qui peuvent évoluer à plus ou moins long terme vers des leucémies aiguës secondaires souvent incurables. L'interféron alpha (IFN alpha) est l'un des rares traitements qui induit à la fois une normalisation des paramètres sanguins et une diminution des cellules mutées. Le but du projet est de comprendre son mécanisme d'action, pour l'heure inconnu pour l'améliorer. En effet, c'est un traitement à long-terme, certains patients répondent mal et d'autres restent résistants. Le premier objectif du projet est de comprendre l'effet de l'IFNalpha sur les différents compartiments de l'hématopoïèse à partir de patients traités en clinique. Le second objectif a pour but de comprendre les effets de l'IFNalpha sur la réponse moléculaire en fonction des autres mutations associées. Et enfin, le dernier objectif est d'étudier le mécanisme d'action de l'IFNalpha en comparant l'effet de JAK2V617F et de CALRm. Ceci a été effectué en utilisant une cohorte de patients traités, des cellules primaires de patients et des modèles de lignées cellulaires. Au cours de la thèse, nous avons suivi en prospectif une cohorte de patients traités et avons développé un modèle mathématique pour suivre les dynamiques des cellules mutées. Ainsi nous avons observé que les patients JAK2V617F répondent mieux que les patients mutés CALR et qu'il est préférable d'utiliser des doses élevés d'IFNa chez les patients JAK2V617F. Nous avons aussi défini que ce traitement induit un épuisement des cellules souches mutées par un processus de différenciation. Nous avons également trouvé que l'IFNalpha agit de manière différente sur la dynamique des cellules progénitrices mutées selon la nature des mutations additionnelles dans des clones indépendant ou pas. Ceci ouvre la voie à l'identification de certains mécanismes de résistance à l'IFNalpha. Sur le plan mécanistique nous avons montré que JAK2V617F amorce les effets de l'IFNalpha et continuons à investiguer plus en détail pour savoir comment augmenter ce phénomène. Notre projet a donc contribué à la compréhension du mécanisme utilisé par l'IFNalpha pour éliminer les cellules JAK2V617F et éventuellement CALRm, à prédire la réponse des patients et les potentiels résistants et à améliorer cette thérapeutique.
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Origine Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04598367 , version 1 (03-06-2024)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04598367 , version 1

Citer

Amandine Tisserand. Mécanisme d'action de l'interféron alpha dans les néoplasmes myéloprolifératifs. Hématologie. Université Paris Cité, 2022. Français. ⟨NNT : 2022UNIP5112⟩. ⟨tel-04598367⟩
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