Bayesian networks and survival analysis for penetrance estimation of lung cancer due to genetic predispositions
Réseaux bayésiens et analyse de survie pour l’estimation de courbes de pénétrance du cancer broncho-pulmonaire lié à des prédispositions génétiques
Résumé
This thesis focuses on estimating penetrance curves of genetic diseases from pedigree data, with a particular interest in the genetic predisposition to bronchopulmonary cancer. In this context, it aims to provide clinical and epidemiological results, as well as methodological findings.Genetic counselling is offered to patients with severe family histories of genetic diseases. Geneticists must select from these patients who should be offered genetic testing, and assess the disease risks for these patients and their families. Advances in genetics are rapid, and the number of identified pathogenic variants for different diseases increases each year. This necessitates significant predictive and risk assessment tools, especially in the context of bronchopulmonary cancer. Indeed , the links between the latter and pathogenic variants (such that SFTPA1/SFTPA2 and the genes TP53 and EGFR) are known but still poorly described.Existing methods for assessing the risk of disease occurrence rely on penetrance curves, but their estimation faces challenges due to the small number of patients and the omnipresent selection bias in genetics-collected datasets. To overcome these obstacles, the thesis explores the use of familial data, employing a set of statistical tools including Bayesian networks, mixture models, survival analysis, as well as existing models, for which it attempts to weaken certain assumptions.Chapter 1 provides an overview of the medical context of the thesis, introducing the concepts of genetic diseases and genetic counseling. Chapter 2 serves as a methodological introduction, presenting and illustrating concepts such as survival analysis, Bayesian networks, sum-product algorithm, mixture models and EM algorithm, using examples. It also offers a state-of-the-art review of penetrance curve estimation for genetic diseases and highlights the selection bias in genetics. The chapter concludes with a summary of the addressed research questions.Then, the thesis revolves around four projects. The first two projects, corresponding to chapters 3 and 4, offer predominantly clinical and epidemiological results. The first project, described in Chapter 3, compares different methods for predicting pathogenic variants for breast/ovarian cancers (Manchester Score and family models like BOADICEA). The second project, addressed in Chapter 4, provides estimates of penetrance for interstitial lung disease and bronchopulmonary cancer for carriers of pathogenic variants SFTPA1 and SFTPA2.The last two projects, corresponding to chapters 5 and 6, are more methodological. Chapter 5 is dedicated to developing a new method for estimating the penetrance curve of a genetic disease from pedigree data when the disease presents sporadic cases. It is based on an incidence constraint of the disease in the general population and a parameterization of the relative hazard between carriers and non-carriers of pathogenic variants. Chapter 6 focuses on highlighting the bias introduced by selection in genetics and its consequences on the results of the method developed in Chapter 5. Known correction methods, such as Proband's Phenotype Exclusion Likelihood (PEL) and Genotype-Restricted Likelihood (GRL), combined with our method, are applied to simulated data.
Cette thèse se concentre sur l'estimation de courbes de pénétrance de maladies génétiques à partir de données de pédigrée, avec un intérêt particulier pour la prédisposition génétique au cancer broncho-pulmonaire. Dans ce contexte, elle vise à proposer des résultats à la fois cliniques et épidémiologiques ainsi que des résultats méthodologiques.Les consultations en génétique sont proposées aux patients ayant des antécédents familiaux sévères de maladies génétiques. Les médecins généticiens doivent sélectionner, parmi ces patients, lesquels se voient proposer un test génétique, ainsi qu'évaluer les risques de maladie pour ces patients et leurs familles. La progression des connaissances en génétique est rapide et le nombre de variants pathogènes identifiés pour différentes maladies augmentent chaque année. Cela entraine un besoin d'outils de prédiction et d'évaluation de risque important, en particulier dans le cadre du cancer broncho-pulmonaire. En effet, les liens entre ce dernier et des variants pathogènes (SFTPA1/SFTPA2 et sur les gènes TP53 et EGFR) sont connus mais encore peu décrits.Les méthodes existantes pour évaluer le risque de survenue de maladies reposent sur les courbes de pénétrance, mais leur estimation présente des défis en raison du faible nombre de patients et du biais de sélection omniprésent dans les jeux de données collectés en génétique. Pour surmonter ces obstacles, la thèse explore l'utilisation de données familiales, en utilisant un ensemble d'outils statistiques dont les réseaux bayésiens, les modèles de mélange et l'analyse de survie, ainsi que des modèles existants, pour lesquels elle tente d'affaiblir certaines hypothèses.Le chapitre 1 propose une présentation du contexte médical de la thèse, introduisant les notions de maladies génétiques et de conseil en génétique. Le chapitre 2 est une introduction méthodologique présentant, et illustrant sur des exemples, les concepts d'analyse de survie, de réseaux bayésiens, d'algorithme somme-produit, de modèles de mélanges et d'algorithme EM. Il propose également un état de l'art de l'estimation de courbe de pénétrance pour des maladies génétiques et une mise en évidence du biais de sélection en génétiques. Il se conclue par un récapitulatif des questions de recherche abordées.Cette thèse s'est, ensuite, orientée autour de quatre projets. Les deux premiers projets, correspondant aux chapitres 3 et 4, proposent des résultats plutôt cliniques et épidémiologiques. La premier projet, décrit au chapitre 3, porte sur une comparaison de différentes méthodes de prédiction de variants pathogènes pour les cancers sein/ovaire (Score de Manchester et modèles familiaux, type BOADICEA). Le second projet, abordé au chapitre 4, propose une estimation des pénétrances de la pneumopathie interstitielle et du cancer broncho-pulmonaire pour les porteurs de variants pathogènes SFTPA1 et SFTPA2.Les deux derniers projets, correspondant aux chapitres 5 et 6, sont plus méthodologiques. Le chapitre 5 est consacré au développement d'une nouvelle méthode d'estimation de courbe de pénétrance de maladie génétique à partir de données de pédigrée lorsque la maladie présente des cas sporadiques. Elle se base sur une contrainte d'incidence de la maladie en population générale et une paramétrisation du ratio de risques instantanés entre les porteurs et les non-porteurs de variants pathogènes. Le chapitre 6 se consacre, lui, à la mise en évidence du biais introduit par la sélection en génétique et ses conséquences sur les résultats de la méthode développée au chapitre 5. Des méthodes de corrections connues, comme la Proband's phenotype Exclusion Likelihood (PEL) et la Genotype-Restricted Likelihood (GRL), combinées à notre méthode, sont appliquées à des données simulées.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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