Therapeutic strategies targeting calcium abnormalities in Duchenne Muscular Dystrophy
Étude de stratégies thérapeutiques ciblant les anomalies calciques dans la Dystrophie Musculaire de Duchenne
Résumé
Duchenne muscular dystrophy (DMD) is an inherited and fatal disease caused by the absence of dystrophin expression. lt leads to progressive muscle degeneration, for which there is no curative treatment. The current life expectancy of DMD patients is 20 to 40 years with cardia-respiratory complications responsible for the death of the patients. Some clinical trials are underway for the evaluation of rAAV-microdystrophin (rAAV-MD) gene therapy products. The objective is to modify the phenotype of DMD patients closer to that of a more benign dystrophinopathy, Becker muscular dystrophy (BMD). If preliminary results are encouraging, BMD remains a myopathy and reduces the life expectancy of patients. Therefore, there is an urgent need to find alternative strategies to MD-based gene therapy. ln DMD patients, as in animal models, muscle cell necrosis is induced by an increased flux of Ca2+ (SPCa). This may be based on deregulated activity and/or expression of ion channels, such as the Transient Receptor Potential (TRP) channels. We assessed the involvement of TRPC1 and TRPC3 channels in the pathogenesis of DMD in skeletal muscle of the DMOmdx rat, an animal model that mimics human DMD disease. We demonstrated early increases in [Ca2+)c and SPCa in EDL muscle fibers of DMOmdx rats compared to healthy rats. This was accompanied by an increase in TRPC3 expression in dystrophie rats. We also shown that the increase in SPCa in DMOmdx rats is linked to an influx of Ca2+ sensitive to Pyr1 O, an inhibitor of TRPC3. Expression of MD via injection of rAAV-MD induces only partial prevention of alterations in Ca2+ homeostasis, overexpression of TRPC3, and muscle strength. TRPC3 thus represents a good therapeutic target for the development of a treatment for DMD, in addition to rMV-MD gene therapy. With this goal, we designed gene therapy tools targeting TRPC3 to fight calcium dysregulation in DMD.
La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie héréditaire létale. Elle est due à une absence d'expression de la dystrophine, conduisant à une dégénérescence musculaire progressive, pour laquelle il n'existe aucun traitement curatif. L'espérance de vie actuelle des patients DMD est de 20 à 40 ans, le décès étant causé par des complications cardia-respiratoires. Des essais cliniques en cours sont basés sur une approche de thérapie génique utilisant des AAVr- microdystrophine (AA Vr-MD), qui permettraient de rapprocher le phénotype des patients DMD à celui d'une dystrophinopathie plus bénigne, la dystrophie musculaire de Becker (DMB). Si les résultats préliminaires de ces essais sont encourageants, la DMB reste une myopathie, avec une espérance de vie réduite. li est donc important de développer des stratégies alternatives ou complémentaires aux traitements basés sur les AAVr-MD. Chez les patients DMD, comme dans les modèles animaux, la nécrose des cellules musculaires est induite par un influx accru de Ca2+ (SPCa), qui semble être liée à une dérégulation de l'activité et/ou de l'expression de canaux ioniques, comme les canaux Transient Receptor Potential (TRP). Nous avons évalué l'implication des canaux TRPC1 et TRPC3 dans la pathogenèse de la DMD dans le muscle squelettique du rat DMOmcix, un modèle animal qui mime la maladie DMD humaine. Nous avons démontré des augmentations précoces de [Ca-"], et de SPCa dans les fibres musculaires EDL des rats DMOmdx, accompagnées d'une augmentation de l'expression du canal TRPC3. Nous avons également montré que l'augmentation de la SPCa chez les rats DMDrndx est liée à un influx de Ca2+ sensible à Pyr1 O, un inhibiteur de TRPC3. L'expression de MD via l'injection d'un AAVr-MD ne prévient que partiellement ces altérations de l'homéostasie du Ca2+, la surexpression de TRPC3, et le déclin de la force musculaire. TRPC3 représente donc une cible thérapeutique de choix pour le développement d'un traitement de la DMD, en complément à la thérapie génique AAVr-MD. Dans cet objectif, nous avons conçu des outils de thérapie géniques ciblant TRPC3 pour lutter contre les dérégulations calciques de la DMD.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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