Caractérisation et implication des cellules stromales adipeuses (ASCs) dans les processus de régénération musculaire - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2023

Characterization and functional role of adipose stromal cells (ASCs) in skeletal muscle regeneration

Caractérisation et implication des cellules stromales adipeuses (ASCs) dans les processus de régénération musculaire

Maxime Mathieu
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1392325
  • IdRef : 278826873

Résumé

Skeletal muscles in adult mammals have an strong capacity for regeneration, relying on the central role of satellite cells (SCs), which are resident adult muscle stem cells giving rise to new muscle fibers after injury. Muscle regeneration also relies on the microenvironment (niche) that controls the activity of SCs. Within this niche, Fibro-Adipogenic Progenitors (FAPs), which are resident mesenchymal stromal cells (MSCs) of the muscle, functionally interact with SCs to ensure optimal muscle regeneration. Their presence and dynamics are crucial points for the outcome of muscle regeneration. White adipose tissue (WAT) also harbors a population of MSCs similar to FAPs, referred to as adipose stromal cells (ASCs). Previous research by our team demonstrated that subcutaneous adipose tissue (ScAT) was capable of releasing ASCs in various stress situations (inflammatory, metabolic, etc.), including muscle injury. Indeed, following muscle injury, we showed that ASCs from ScAT quickly infiltrated the injured muscle. In this study, we first questioned the role of this infiltration in the efficiency of muscle regeneration using experimental mouse models that allowed us to disrupt or completely block the infiltration of ASCs into the injured muscle. We demonstrated that muscle regeneration was impaired, highlighting the key role of ASC infiltration from ScAT in muscle regeneration. To deepen our understanding of the contribution of these cells to muscle regeneration, we studied their fate after infiltration into the injured muscle. Given that i) intramuscular adipocyte formation occurs during "normal" regeneration, ii) ASCs/FAPs are precursors of adipocytes, iii) infiltrated ASCs can form ectopic intramuscular adipocytes (under specific metabolic conditions), and iv) lipids are described as essential players in tissue repair processes (signaling molecules, energy substrates, or biological membrane precursors), we hypothesized that, in the context of muscle injury, infiltrated ASCs could promote the regeneration process, in part, due to their adipogenic capacity. We determined that the formation of adipocytes in the injured muscle followed a specific transient kinetic pattern. Furthermore, we revealed that these adipocytes could partially derive from the differentiation of infiltrated ASCs. To understand the role of these adipocytes, we established in vitro strategies to measure their impact on SC differentiation. Finally, to confirm that intramuscular adipogenesis plays a significant role in muscle regeneration, we used a mouse model lacking adipocytes and an inducible model for depleting intramuscular adipocytes to modify the formation of these intramuscular adipocytes and assess their impact on muscle regeneration. Preliminary results from these models suggest that disrupting intramuscular adipogenesis leads to muscle regeneration defects. In conclusion, our work demonstrates that ScAT serves as a new mobilizable physiological reservoir of regenerative cells that support muscle regeneration, in part through their differentiation into adipocytes, thus establishing, for the first time, a beneficial association between ectopic adipocytes and muscle tissue.
Les muscles squelettiques des mammifères adultes ont une capacité étonnante à régénérer qui repose sur le rôle central des cellules satellites (CS), des cellules souches adultes résidentes du muscle, donnant naissance à de nouvelles fibres musculaires après lésion. La régénération musculaire repose également sur le microenvironnement (niche) qui contrôle l'activité des CS. Au sein de la niche, les Progéniteurs Fibro-Adipogéniques (FAPs) qui sont des cellules stromales mésenchymateuses (MSCs) résidentes du muscle, interagissant de manière fonctionnelle avec les CS pour assurer une régénération musculaire optimale. Leur présence ainsi leur dynamique est un point crucial déterminant l'issue de la régénération musculaire. Le tissu adipeux (TA) blanc abrite aussi une population de MSCs, similaires aux FAPs et appelées cellules stromales adipeuses (ASCs). Les travaux antérieurs de l'équipe ont démontré que le tissu adipeux sous-cutané (ScAT) était capable de libérer des ASCs dans différentes situations de stess (inflammatoire, métabolique...), dont la lésion musculaire. En effet, suite à une lésion du muscle, nous avons démontré que des ASCs du ScAT infiltraient ce dernier dès 24h. Dans ce travail, nous nous sommes premièrement interrogés sur le rôle de cette infiltration dans l'efficacité de la régénération musculaire en utilisant des modèles expérimentaux chez la souris nous permettant de perturber ou de bloquer complètement l'infiltration des ASCs dans le muscle lésé. Nous avons démontré que la régénération musculaire était altérée, mettant en évidence le rôle crucial de l'infiltration ces cellules depuis le ScAT dans la régénération musculaire. Ensuite, afin d'approfondir notre compréhension de la contribution de ces cellules à la régénération musculaire, nous avons étudié leur devenir après leur infiltration dans le muscle lésé. Sachant i) qu'il y a une formation d'adipocytes intramusculaires dans le cadre d'une régénération "normale", ii) que les ASCs/FAPs sont des précurseurs d'adipocytes, ii) que les ASCs infiltrées sont capables de former des adipocytes ectopiques intramusculaires (dans un certain contexte métabolique) et iii) que les lipides sont décrits comme des acteurs essentiels participant au processus de réparation des tissus(molécules de signalisation, substrats énergétiques ou précurseurs de membranes biologiques), nous avons postulé que dans le contexte de la lésion musculaire, les ASCs infiltrées pourraient favoriser le processus de régénération en partie grâce à leur capacité adipogénique. Nous avons déterminé que la formation des adipocytes dans le muscle post lésion suivait une cinétique précise et était transitoire. Nous avons de plus révélé que ces adipocytes pouvaient dériver en partie de la différenciation des ASCs infiltrées. Pour comprendre le rôle de ces adipocytes, nous avons mis en place des stratégies in vitro afin de mesurer leur impact sur la différenciation des CS. Enfin, pour confirmer que l'adipogenèse intramusculaire joue un rôle important dans la régénération musculaire, nous avons exploité un modèle murin dépourvu d'adipocytes et un modèle de déplétion inductible des adipocytes intramusculaires dans le but de modifier la formation de ces adipocytes intramusculaires et mesurer l'impact sur la régénération musculaire. A l'aide de ces modèles, nos résultats préliminaires semblent montrer que la perturbation de l'adipogénèse intramusculaire entraine des défauts de régénération musculaire. En conclusion, nos travaux démontrent que le ScAT représente un nouveau réservoir physiologique mobilisable de cellules régénératives soutenant la régénération musculaire en partie par leur différenciation en adipocytes, établissant alors pour la première fois une association bénéfique entre adipocytes ectopiques et tissu musculaire.
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Origine Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04612466 , version 1 (14-06-2024)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04612466 , version 1

Citer

Maxime Mathieu. Caractérisation et implication des cellules stromales adipeuses (ASCs) dans les processus de régénération musculaire. Physiologie [q-bio.TO]. Université Paul Sabatier - Toulouse III, 2023. Français. ⟨NNT : 2023TOU30352⟩. ⟨tel-04612466⟩
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