Role of microglia in the maintenance of forebrain integrity during embryonic morphogenesis - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2022

Role of microglia in the maintenance of forebrain integrity during embryonic morphogenesis

Rôle de la microglie dans le maintien de l’intégrité du cerveau antérieur au cours de la morphogenèse embryonnaire

Akindé Lawrence
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1394387
  • IdRef : 278987079

Résumé

Forebrain development relies on sequential developmental steps including morphogenesis, axonal growth and myelination, which can be altered in neuropsychiatric disorders. Microglia, the brain resident macrophages and regulators of brain homeostasis in health and disease, are emerging as key actors of forebrain development. Microglia can adopt various cellular and transcriptional states, a remarkable feature initially associated to ageing and disease, but also found in normal development. Indeed, a microglial signature known as axon tract associated microglia (ATM), was found in early postnatal microglia that regulate myelination of the corpus callosum. However, the roles of microglia and potential specific microglial states during embryogenesis remain largely to be explored. We identified ATM-like amoeboid microglia in the embryonic forebrain, which transiently accumulate at stereotyped hotspots such as the corticostriatoamygdalar (CSA) and the corticoseptal boundaries (CSB), two known sites of morphogenetic stress. Using transient microglia depletion and genetic models, we explored the roles of microglia in forebrain development, focusing on the two ATM-hosting cortical boundaries. We found that the absence of embryonic microglia leads to cavitary lesions at both the CSA and CSB. We further showed that the CSA is a site of developmental fragility and that the embryonic ATM-like profile is linked with mechanical damage and tissue repair. At the molecular level, we found that core ATM factor Spp1/Osteopontin is partially required for tissue cohesion at the CSA and CSB, as well as for the repair properties of microglia. Taken together, this work reveals a novel role for embryonic microglia in the maintenance of brain integrity during morphogenesis, linking a specific microglial state with tissue cohesion with major implications for our understanding of microglial functions in health and disease.
Le développement du cerveau antérieur repose sur des étapes séquentielles, notamment la morphogenèse, la croissance axonale et la myélinisation, qui peuvent être altérées dans les troubles neuropsychiatriques. Les microglies, macrophages résidents du cerveau et régulateurs de l'homéostasie cérébrale en conditions physiologiques et pathologiques, émergent en tant qu’acteurs clés du développement du cerveau antérieur. La microglie peut adopter différents états cellulaires et transcriptionnels, une caractéristique remarquable initialement associée au vieillissement et aux maladies, mais que l'on retrouve également au cours développement cérébral normal. En effet, une signature microgliale connue sous le nom de axon tract associated microglia (ATM), a été trouvée dans la microglie postnatale précoce qui régule la myélinisation du corps calleux. Cependant, les rôles de la microglie et les états microgliaux spécifiques potentiels pendant l'embryogenèse restent largement à explorer. Nous avons identifié des microglies amiboïdes de type ATM dans le cerveau antérieur embryonnaire, qui s'accumulent transitoirement et de manière stéréotypée dans des zones sensibles telles que les frontières corticostriatoamygdalienne (CSA) et corticoseptale (CSB), deux sites soumis à des tensions morphogénétiques. En utilisant un modèle de déplétion transitoire de la microglie et des modèles d'invalidation génétiques, nous avons étudié les rôles de la microglie dans le développement du cerveau antérieur, en nous concentrant sur ces deux frontières corticales. Nous avons d’abord constaté que l'absence de microglies embryonnaires entraîne des lésions cavitaires au niveau de la CSA et de la CSB. Nous avons également montré que la CSA est un site de fragilité développementale et que le profil embryonnaire ATM-like est associé aux dommages mécaniques et à la réparation du tissu cérébral. Au niveau moléculaire, nous avons découvert que le facteur ATM central Spp1/Osteopontine est partiellement requis pour la cohésion tissulaire au niveau de la CSA et de la CSB, ainsi que pour les propriétés de réparation des microglies. Dans l'ensemble, ce travail révèle un nouveau rôle de la microglie embryonnaire dans le maintien de l'intégrité du cerveau pendant la morphogenèse, mettant en relation un état microgliale spécifique avec la cohésion tissulaire et apporte des clés de compréhension des fonctions physiologiques et pathologiques des microglies.
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Origine Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04620305 , version 1 (21-06-2024)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04620305 , version 1

Citer

Akindé Lawrence. Role of microglia in the maintenance of forebrain integrity during embryonic morphogenesis. Neuroscience. Université Paris sciences et lettres, 2022. English. ⟨NNT : 2022UPSLE050⟩. ⟨tel-04620305⟩
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