Decline of hippocampal TRF2 during aging triggers ATM-dependent memory impairment - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2024

Decline of hippocampal TRF2 during aging triggers ATM-dependent memory impairment

Le déclin de TRF2 dans l'hippocampe au cours du vieillissement cause une déficience de la mémoire dépendante de ATM

Résumé

Aging is the leading cause of the vast majority of all pathologies, ranging from atherosclerosis to tumors and dementia. It is therefore undisputable that improving the knowledge of this phenomenon at the cellular and molecular level will be of inestimable value for the sake of treating and preventing a broad spectrum of human conditions.A well-established driver of mitotic cell aging is cell division-mediated telomere erosion, a process that does not occur in postmitotic cells such as neurons. Indeed, it is not known whether telomeric factors play a role in the aging process of mature neurons. It was recently shown that in postmitotic myofibers (muscle cells) the expression of Telomeric repeat-binding factor 2 (TRF2 - encoded by the Terf2 gene), a pivotal component of the telomere-capping Shelterin complex, decreases dramatically during aging, suggesting that telomeric modifications are also involved in postmitotic cell aging. Therefore, we decided to investigate whether the same occurs in the neuron, another type of postmitotic cell. Interestingly, our group had shown that TRF2 has extratelomeric binding sites in the proximity or inside of genes involved in neuronal functions, suggesting that it might influence their expression. Thus, the aim of our project is to study eventual TRF2 implications in neuronal aging. For this purpose, we initially assessed Terf2 expression in the murine hippocampus during aging, showing that this decreases over time. Afterwards, we investigated the effect of Terf2 downregulation in the murine hippocampus on memory, a hippocampus-dependent phenomenon notoriously impaired by aging. Remarkably, we found that downregulating Terf2 leads to an impaired cognitive phenotype affecting episodic and contextual memory. Moreover, given the canonical telomeric-DNA protection role of TRF2 in dividing cells, we assessed the effect of its hippocampal downregulation on DNA damage occurrence, showing that the region of the hippocampus Cornu ammonis 1 and 3 (CA1 and CA3) and the Dentate gyrus (DG) present increased DNA damage response (DDR), specifically at the telomeric level. Furthermore, we assessed whether inhibiting the DDR (inhibition of the DNA damage sensor ATM by the specific KU60019 drug) could rescue the observed cognitive phenotype. Indeed, we could show a rescue of the cognitive deficit upon DDR inhibition. Finally, we assessed the effect of TRF2 overexpression in old mice. Impressively enough, we found that this completely rescues episodic and contextual memory. Quite strikingly, we could show that at the cellular level Terf2 downregulation impairs vesicle axonal transport (VAMP2 vesicles) in primary cultures of both hippocampal and cortical neurons. Moreover, proteomic analysis revealed that hippocampal Terf2 downregulation modulates the expression of several genes with pivotal neuronal functions, notably synaptic plasticity.All in all, these findings shed new light on the intracellular dynamics of neuronal aging, with a stunning unprecedented role for a telomeric protein and its canonical target, ATM. This newly acquired knowledge shall provide fertile ground for future investigations with the goal to prevent, stop or even revert age-dependent memory loss.
Le vieillissement est la cause principale de la grande majorité des pathologies, allant de l'athérosclérose aux tumeurs et à la démence. Il est donc incontestable que l'amélioration de la connaissance de ce phénomène au niveau cellulaire et moléculaire sera d'une valeur inestimable pour le traitement et la prévention d'un large éventail de pathologies humaines. Un facteur bien établi du vieillissement des cellules mitotiques est l'érosion des télomères médiée par la division cellulaire, un processus qui ne se produit pas dans les cellules post mitotiques telles que les neurones. En effet, on ne sait pas si les facteurs télomériques jouent un rôle dans le processus de vieillissement des neurones matures. Il a été récemment démontré que dans les myofibres post-mitotiques (cellules musculaires), l'expression du Telomere repeat-binding factor 2 (TRF2 - codé par le gène Terf2), un composant essentiel du complexe Shelterin de protection des télomères, diminue considérablement au cours du vieillissement, ce qui suggère que les modifications télomériques sont également impliquées dans le vieillissement des cellules post mitotiques. Nous avons donc décidé d'étudier si le même phénomène se produisait dans le neurone, un autre type de cellule post mitotique. De manière intéressante, notre groupe a montré que TRF2 possède des sites de liaison extra télomériques à proximité ou à l'intérieur de gènes impliqués dans les fonctions neuronales, ce qui suggère qu'il pourrait influencer leur expression. Ainsi, le but de notre projet est d'étudier les implications éventuelles de TRF2 dans le vieillissement neuronal. Pour cela, nous avons d'abord évalué l'expression de Terf2 dans l'hippocampe murin au cours du vieillissement, en montrant qu'elle diminue avec le temps. Ensuite, nous avons étudié l'effet de la régulation négative de Terf2 dans l'hippocampe murin sur la mémoire, un phénomène dépendant de l'hippocampe et notoirement altéré par le vieillissement. De manière remarquable, nous avons constaté que la régulation à la baisse de Terf2 entraîne un phénotype cognitif altéré affectant la mémoire épisodique et contextuelle. De plus, étant donné le rôle canonique de protection de l'ADN par les télomères de TRF2 dans les cellules en division, nous avons évalué l'effet de sa régulation négative dans l'hippocampe sur l'apparition de lésions de l'ADN, en montrant que la région de l'hippocampe Cornu ammonis 1 et 3 (CA1 et CA3) et le Gyrus denté (DG) présentent une réponse accrue aux lésions de l'ADN (DDR), en particulier au niveau des télomères. En outre, nous avons évalué si l'inhibition de la DDR (inhibition du capteur de dommages à l'ADN ATM par le médicament spécifique KU60019) pouvait sauver le phénotype cognitif observé. En effet, nous avons pu montrer que l'inhibition de la DDR permettait de remédier au déficit cognitif. Enfin, nous avons évalué l'effet de la surexpression de TRF2 chez les souris âgées. De manière assez impressionnante, nous avons constaté que cette surexpression permettait de sauver complètement la mémoire épisodique et contextuelle. De manière assez frappante, nous avons pu montrer qu'au niveau cellulaire, la régulation à la baisse de Terf2 entrave le transport axonal des vésicules (vésicules VAMP2) dans les cultures primaires de neurones hippocampiques et corticaux. De plus, l'analyse protéomique a révélé que la régulation négative de Terf2 dans l'hippocampe affecte l'expression de plusieurs gènes ayant des fonctions neuronales essentielles, notamment la plasticité synaptique. Dans l'ensemble, ces résultats jettent une lumière nouvelle sur la dynamique intracellulaire du vieillissement neuronal, avec un rôle sans précédent pour une protéine télomérique et sa cible canonique, ATM. Ces connaissances nouvellement acquises constitueront un terrain fertile pour de futures recherches visant à prévenir, arrêter ou même inverser la perte de mémoire liée à l'âge.
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Origine Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04629936 , version 1 (01-07-2024)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04629936 , version 1

Citer

Marco Raffaelli. Decline of hippocampal TRF2 during aging triggers ATM-dependent memory impairment. Human health and pathology. Université Côte d'Azur, 2024. English. ⟨NNT : 2024COAZ6001⟩. ⟨tel-04629936⟩
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