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Thèse Année : 2023

Development of new electrostatic descriptors based on quantum crystallography methods applied to the structutal biology field

Développement de nouveaux descripteurs électrostatiques issus de méthodes de cristallographie quantique appliqués au domaine de la biologie structurale

Résumé

The extension of quantum crystallography approaches to biological macromolecules aims to describe the properties of these complex systems by combining both experimental crystallographic data and quantum information. In particular, the multipolar parameters from the ELMAM2 library enable the reconstruction of accurate protein electron density by transferring crystallographic data obtained from X-ray diffraction experiments on small peptide crystals. In this work, new methodologies have been developed based on this reconstructed electron density for application in the structural biology field. The first methodology involves the development of original descriptors derived from the topology of the electrostatic potential. In classical structural biology, this quantity is represented as projected onto molecular surface and is interpreted in terms of electrostatic complementarity. The topological analysis of this scalar field enables a three-dimensional description of electrostatic properties by determining critical points and topological basins of the electrostatic potential. The graphical descriptors that have been developed allow for the localization of electrophilic and nucleophilic sites of a molecule and the determination of surfaces surrounding the primary bundles of electric field lines connecting these sites. The influence zone of an electrophilic or nucleophilic site corresponds to the union of the primary bundles associated with it and contains all electric field lines emerging from, or converging onto, that site. A graphical tool has been implemented in the MoProViewer software to represent these influence zones and primary bundles in protein structures. These original approaches, analyzable and interpretable through the topography of electric field lines, propose a new paradigm considering the electrostatic potential of the whole protein, in three dimensions and at the atomic scale. The relevance of these descriptors for understanding protein-ligand molecular recognition processes, enzymatic mechanisms, and structural phenomena has been demonstrated through their application to different protein systems. The second objective of this work was to construct an interaction energy model based on the electron density parameters and transferable atomic polarizability tensors from the ELMAM2 library. The interaction energy can be divided into four terms: electrostatic, induction, dispersion, and exchange-repulsion. The electrostatic and induction contributions of the ELMAM model had already been established in previous works. The dispersion energy term was modeled on the basis of the London approximation using transferred anisotropic atomic polarizability tensors. The exchange-repulsion contribution was defined based on the electron density overlap model, using multipolar parameters transferred from the ELMAM2 library. The sum of these two contributions constitutes the van der Waals interaction potential of the ELMAM model. The validation of this potential by comparing it to theoretical energy values in a benchmarking dataset showed an average absolute error of 1.00 kcal/mol. When applied in structural biology, the estimation of these different interaction energies between the active site of an enzyme and its substrate will help identify the key binding sites and discuss the nature of these interactions.
L'extension des approches de cristallographie quantique aux macromolécules biologiques vise à décrire les propriétés de ces systèmes complexes en combinant à la fois données expérimentales de cristallographie et informations de nature quantique. En particulier, les paramètres multipolaires de la librairie ELMAM2 permettent de reconstruire une densité électronique précise des protéines par transfert de données cristallographiques issues d'expériences de diffraction des rayons X par des cristaux de petits peptides. Dans ce travail, de nouvelles méthodologies ont été développées sur la base de cette densité électronique reconstruite, pour être appliquées au domaine de la biologie structurale. Le premier type de méthodologie repose sur le développement de descripteurs originaux issus de la topologie du potentiel électrostatique. Cette quantité est classiquement représentée en biologie structurale comme projetée sur une surface moléculaire et interprétée en termes de complémentarité électrostatique. L'analyse topologique de ce champ scalaire permet quant à elle une description tridimensionnelle des propriétés électrostatiques, grâce à la détermination des points critiques et des bassins topologiques du potentiel électrostatique. Les descripteurs graphiques qui ont été développés permettent de localiser les sites électrophiles et nucléophiles d'une molécule et de déterminer les surfaces entourant les faisceaux primaires des lignes de champ électrique joignant ces sites. La zone d'influence d'un site électrophile ou nucléophile correspond à l'union des faisceaux primaires qui lui sont associés et contient toutes les lignes de champ électrique émergeant de, ou convergeant vers, ce site. Un outil graphique a été implémenté dans le logiciel MoProViewer pour représenter ces zones d'influence et les faisceaux primaires dans les structures de protéines. Ces approches originales, analysables et interprétables grâce à la topographie des lignes de champ électrique, proposent un nouveau paradigme considérant le potentiel électrostatique d'une protéine dans son ensemble, en trois dimensions et à l'échelle de l'atome. L'intérêt de ces descripteurs pour la compréhension des processus de reconnaissance moléculaire protéine-ligand, des mécanismes enzymatiques et structuraux a été montré au travers de leur application à différents systèmes protéiques. Le second objectif de ce travail a été de construire un modèle d'énergie d'interaction basé sur les paramètres de densité électronique et les tenseurs de polarisabilité atomique transférables de la librairie ELMAM2. L'énergie d'interaction peut être divisée en quatre termes à savoir les termes électrostatique, d'induction, de dispersion et enfin d'échange-répulsion. Les contributions électrostatique et d'induction de ce modèle ELMAM avaient déjà été établies dans de précédents travaux. Le terme d'énergie de dispersion a été modélisé sur la base de l'approximation de London utilisant les tenseurs de polarisabilités anisotropes atomiques transférés. La contribution d'échange-répulsion a été définie à partir du modèle de recouvrement des densités électroniques, basé sur les paramètres multipolaires transférés de la librairie ELMAM2. La somme de ces deux contributions constitue le potentiel d'interaction de van der Waals du modèle ELMAM. La validation de ce potentiel par comparaison aux valeurs d'énergie théoriques dans un jeu de données de benchmarking a montré une erreur absolue moyenne de 1,00 kcal/mol. Appliqués en biologie structurale, les estimations de ces différentes énergies d'interaction entre le site actif d'une enzyme et son substrat permettront d'identifier les principaux points d'ancrage de ce dernier et de discuter la nature de ces interactions.
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Origine Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04638216 , version 1 (08-07-2024)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04638216 , version 1

Citer

Eva Mocchetti. Développement de nouveaux descripteurs électrostatiques issus de méthodes de cristallographie quantique appliqués au domaine de la biologie structurale. Cristallographie. Université de Lorraine, 2023. Français. ⟨NNT : 2023LORR0221⟩. ⟨tel-04638216⟩
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