Potentiel thérapeutique des neuroblastes immatures de la zone sous-ventriculaire murine adulte - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2022

Therapeutic potential of immature neuroblasts from adult mouse subventricular zone

Potentiel thérapeutique des neuroblastes immatures de la zone sous-ventriculaire murine adulte

Résumé

In mammals, the production of new neurons throughout adulthood continues through the persistence of neural stem cells (NSC) in neurogenic niches that are able to produce the three cell types of the neural lineage: astrocytes, oligodendrocytes, and neurons. Physiologically, NSC from the mouse subventricular zone (SVZ) can proliferate and produce neuroblasts that migrate towards the olfactory bulb and produce new, functional neurons. In this thesis, a genetic murine model allowing the tracking of neuroblasts and their progeny was used to characterize a new abundant sub-population of neural progenitors, the immature neuroblasts (iNB), that exhibit markers of cells committed to a neuronal fate, but retain proliferative abilities and multipotence, conversely to mature neuroblasts. Then, a combination of bulk-transcriptomic analysis of the progenitor populations with large-scale RNA-seq of individual SVZ cells highlighted the identity and heterogeneity of the neurogenic populations, and provided markers specific to each. This offers an alternative model of neurogenesis detailing the steps of neuronal fate commitment. Overall, this research highlights a population of abundant, multipotent iNB and offers an alternative model for the dynamics of neurogenic populations and their commitment to a neuronal fate whose plasticity could be harnessed in a therapeutic context for the treatment of neurodegenerative diseases. Subsequent experiments identified a micro-RNA regulating the commitment to the neuronal lineage, miR-342-3p. It acted as a switch in vitro, promoting neuronal differentiation and inhibiting oligodendroglial differentiation were shown. Conversely, inhibition of miR-342-3p resulted in inhibited neuronal differentiation and favored oligodendroglial differentiation. Its modulation in a therapeutic context might therefore orient neural progenitors to stimulate tissue regeneration in neurodegenerative or demyelinating diseases.
Chez les mammifères, la production de nouveaux neurones continue à l'âge adulte grâce à la persistance de cellules souches neurales (CSN) dans des niches neurogéniques, qui sont capables de produire les trois types cellulaires du lignage neural : astrocytes, oligodendrocytes et neurones. Physiologiquement, les CSN de la zone sous-ventriculaire (ZSV) peuvent proliférer pour produire des neuroblastes qui migrent vers le bulbe olfactif où ils formeront de nouveaux neurones fonctionnels. Dans cette thèse, un modèle génétique de souris permettant de suivre les neuroblastes et leur progénie a permis de caractériser une nouvelle sous-population abondante de progéniteurs neuronaux, les neuroblastes immatures (NBi), qui présentent des marqueurs de la différentiation neuronale, mais conservent leurs capacités prolifératives et leur plasticité, contrairement aux neuroblastes matures. Puis, la combinaison d'une analyse du transcriptome des populations neurogéniques avec le séquençage ARN des cellules individuelles de la ZSV a permis de mettre en lumière l'identité et l'hétérogénéité des différentes populations neurogéniques, fournissant des marqueurs spécifiques à chacune d'entre elles. Il en ressort un modèle alternatif de la neurogenèse précisant les étapes de l'engagement vers un destin neuronal. Dans l'ensemble, ces travaux mettent en lumière donc une population de NBi multipotente et abondante, dont la plasticité pourrait être exploitée en contexte thérapeutique dans le cadre d'atteintes neurodégénératives. Par la suite, un un micro-ARN régulateur de l'engagement vers le lignage neuronal, le miR-342-3p, a été identifié. In vitro, le miR-342-p a un effet de levier promouvant la différenciation neuronale et inhibant la différenciation oligodendrocytaire. A l'inverse, son inhibition inhibe la différenciation neuronale et favorise la différenciation oligodendrocytaire. Sa modulation dans un cadre thérapeutique pourrait donc orienter le destin des progéniteurs neuraux pour stimuler la régénération des tissus dans le cadre de pathologies neurodégénératives ou démyélinisantes.
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Dates et versions

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Identifiants

  • HAL Id : tel-04659652 , version 1

Citer

Corentin Bernou. Potentiel thérapeutique des neuroblastes immatures de la zone sous-ventriculaire murine adulte. Neurosciences. Université Paris Cité, 2022. Français. ⟨NNT : 2022UNIP5187⟩. ⟨tel-04659652⟩
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