Methodological aspects of precision medicine with application to primary Sjögren’s disease
Aspects méthodologiques de la médecine de précision avec application à la maladie de Sjögren
Résumé
Primary Sjögren disease (pSD) is an autoimmune disorder causing dry mucosal surfaces due to glandular infiltration and autoantibody production. Existing treatments lack consistent efficacy, motivating the search for improved therapeutic strategies. This PhD research addresses the knowledge gap by investigating the intricate biology of pSD through high-dimensional transcriptomic data analysis. To comprehend pSD's heterogeneous nature, the study employed unsupervised gene classification on four datasets of whole blood samples. This approach led to the identification of thirteen Consensus Gene Modules (CMs) that summarize the transcriptomic information. The interpretation of these modules was achieved through gene set enrichment analyses and comparisons with transcriptomic profiles of distinct blood cell subsets. The study successfully assigned biological significance to the identified CMs, associating them with specific cell types or functional categories. Through correlation analysis with flow cytometry data, the annotations were validated. Notably, these CMs were utilized to reconcile previously proposed patient stratifications in pSD, shedding light on the disease's intricate subtypes. A significant breakthrough emerged when analyzing the expression of CMs representing lymphocytes and erythrocytes before initiating treatment. These modules were found to be linked with the response to a combination therapy involving hydroxychloroquine and leflunomide, as observed in a clinical trial setting. This discovery opens doors for potential predictive blood-based biomarkers for treatment efficacy.
La maladie de Sjögren primaire (pSD) est une maladie auto-immune provoquant un syndrome sec en raison de l'infiltration glandulaire et de la production d'autoanticorps. Les traitements existants manquent d'efficacité, ce qui motive la recherche de stratégies thérapeutiques. Cette thèse a pour but de mieux comprendre la physiopathologie du pSD grâce à l'analyse de données transcriptomiques en haute dimension. Pour comprendre la nature hétérogène de la pSD, l'étude a utilisé une classification non supervisée des gènes sur quatre bases de données d'échantillons de sang total. Cette approche a permis d'identifier treize modules de gènes de consensus (CM) qui résument l'information transcriptomique. L'interprétation de ces modules a été réalisée grâce à des analyses d'enrichissement de modules de gènes et des comparaisons avec les profils transcriptomiques de sous-ensembles distincts de cellules sanguines. L'étude a attribué avec succès une signification biologique aux CM identifiés, les associant à des types de cellules spécifiques ou à des catégories fonctionnelles. Grâce à l'analyse de corrélation avec les données de cytométrie en flux, les annotations ont été validées. Notamment, ces CM ont été utilisés pour concilier les stratifications des patients précédemment proposées dans la pSD, éclairant les sous-types complexes de la maladie. Ces modules ont été liés à la réponse à une thérapie combinée impliquant l'hydroxychloroquine et le léflunomide, comme observé dans un cadre d'essai clinique. Cette découverte ouvre la voie à d'éventuels biomarqueurs sanguins prédictifs de l'efficacité du traitement.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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