Potentiel thérapeutique de la modulation de la transition epithélio-mésenchymateuse via le ciblage de nétrine 1 dans le cancer - TEL - Thèses en ligne
Thèse Année : 2023

Therapeutic potential of the modulation of the epithelial to mesenchymal transition via netrin 1 blockade in cancer

Potentiel thérapeutique de la modulation de la transition epithélio-mésenchymateuse via le ciblage de nétrine 1 dans le cancer

Melanie Bellina
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1421138
  • IdRef : 280637330

Résumé

Netrin 1 (NTN1) is a secreted molecule initially discovered in the 1940s for its implication in the development of the neural system through the guidance of commissural axons. The laboratory in which I conducted my thesis work under the direction of Dr. Patrick Mehlen showed that the reactivation of NTN1 expression in adulthood and its overexpression is associated with the development of numerous aggressive cancers. Due to its induction of manifold signalling pathways implicated in the modulation of inflammation, proliferation, survival and cell migration, its therapeutic targeting offers great potential in the treatment of cancer. In 2016, the French biotech start-up NETRIS Pharma that arose from the laboratory, developed a monoclonal humanized antibody directed against NTN1. This antibody inhibits the interaction of NTN1 with its dependence receptor Uncoordinated-5B (UNC5B), triggering the death of cells through the induction of apoptosis. Tested in phase I clinical trials on multiple advanced and metastatic cancer indications, the antibody has proven its absence of toxicity and its efficacy in humans. Furthermore, our work on metastatic endometrial cancer patients’ biopsies carried out over the course of the clinical trial, along with preclinical in vitro and in vivo models of this disease, have highlighted the effect of the treatment on the epithelial and mesenchymal profile of cancer cells. The work conducted over the course of my thesis and presented in this manuscript demonstrates the effect of NTN1 targeting by this antibody on the death of tumour cells as well as the epithelialization of tumours, leading to the inhibition of mesenchymal cellular properties, associated with a modulation of the immune infiltrate and of stromal cells. Altogether, these effects are also linked to a sensitization of cancer tissues to standard chemotherapy treatment options. My thesis was financed by an industrial convention of formation by research (Cifre) from the Ministry of Higher Education and Research, in close collaboration between the laboratory of Dr. Mehlen and the NETRIS Pharma start-up.
La nétrine 1 (NTN1) est une molécule sécrétée initialement découverte dans les années 1940 pour son implication dans le développement du système nerveux via le guidage des axones commissuraux. Le laboratoire dans lequel j'ai effectué mon travail de thèse dirigé par le Dr. Patrick Mehlen a montré que la réactivation, voire surexpression, de l'expression de NTN1 à l'âge adulte est associée au développement de nombreux cancers agressifs. Liée à l'activation de nombreuses voies de signalisation impliquées dans la modulation de l'inflammation, la prolifération, la survie, et la migration cellulaire, son ciblage thérapeutique présente un potentiel dans le traitement cancéreux. En 2016, la start-up française NETRIS Pharma, issue du laboratoire, a développé un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre NTN1. Cet anticorps inhibe l'interaction de NTN1 avec son récepteur à dépendance Uncoordinated-5B (UNC5B), induisant la mort des cellules par apoptose. Testé en essai clinique de phase I sur de multiples indications cancéreuses avancées à métastatiques, l'anticorps a prouvé sa non-toxicité et montré une efficacité chez l'Homme. De plus, nos travaux sur des biopsies métastatiques de patientes atteintes de cancer de l'endomètre réalisées au cours de cet essai clinique, complétés par l'analyse des modèles précliniques in vitro et in vivo de cette pathologie, ont mis en évidence un nouvel effet du traitement sur le profil épithélial et mésenchymateux des cellules cancéreuses. Les travaux réalisés au cours de ma thèse et présentés dans ce manuscrit démontrent l'effet du ciblage de NTN1 par un nouvel anticorps humanisé sur la mort des cellules tumourales ainsi que sur l'épithélialisation des tumeurs, conduisant à l'inhibition de la transition des cellules tumourales vers des phénotypes et fonctions cellulaires mésenchymateuses. Cet effet est également associé à une modification de l'infiltrat immunitaire et des cellules stromales, tout cela couplé à une sensibilisation des tissus cancéreux à des traitements standards de type chimio-thérapeutiques. Ces résultats ont permis la publication de deux articles dans la revue Nature. Ma thèse a été financée par une Convention industrielle de formation par la recherche (Cifre) du ministère de l'Enseignement Supérieur de la Recherche et de l'Innovation, en étroite collaboration entre le laboratoire du Dr. Mehlen au CRCL et de la start-up NETRIS Pharma.
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Origine Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04718034 , version 1 (02-10-2024)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04718034 , version 1

Citer

Melanie Bellina. Potentiel thérapeutique de la modulation de la transition epithélio-mésenchymateuse via le ciblage de nétrine 1 dans le cancer. Sciences pharmaceutiques. Université Claude Bernard - Lyon I, 2023. Français. ⟨NNT : 2023LYO10186⟩. ⟨tel-04718034⟩
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