Modulation of tumor invasion through the alteration of the cell identity in pediatric Diffuse Midline Gliomas
Modulation de l'invasion tumorale par l'altération de l'identité cellulaire dans les gliomes pédiatriques infiltrants de la ligne médiane
Résumé
Diffuse midline gliomas (DMG) are incurable tumors originating from midline structures that infiltrate throughout the brain. Evidence suggests that oligodendrocyte progenitor cells (OPC), a highly migratory cell population during brain development, serve as the cell-of-origin for DMG. However, to date, there has been no direct study investigating the link between the cell identity of DMG cells and their invasive behavior. My PhD work is the first to validate the positive correlation between expression of NKX2-2, a master transcription factor, and the invasiveness of DMG cells. Knocking down NKX2-2 using an shRNA approach resulted in the transition from OPC-like to neuroblast identity in highly invasive DMG cells, with a less invasive and less proliferative profile.It suggests that NKX2-2 modulates invasion via CDH11 and through RHO GTPases signaling pathways and the noncanonical WNT pathway. Moreover, the invasion process regulated by NKX2- 2 may also involve neuron-glioma synaptic interaction and the interconnection between glioma cells. Taken together, NKX2-2 and its downstream genes could represent interesting targets for reducing DMG invasion and improving survival rates in patients.
Les gliomes diffus de la ligne médiane (DMG) sont des tumeurs incurables prenant leur origine dans ligne la médiane du cerveau et qui infiltrent le système nerveux central. Des travaux publiés suggèrent que les progéniteurs des oligodendrocytes (OPC), une population cellulaire présentant un fort potentiel de migration pendant le développement cérébral, sont les cellules d'origine des DMG. Cependant, à ce jour, aucun lien direct entre l'identité cellulaire des cellules de DMG et leur comportement invasif n’a été établi. Mon travail de doctorat est le premier à valider la corrélation entre l'expression du facteur de transcription NKX2-2 et l'invasivité des cellules de DMG. La répression de NKX2-2 dans les cellules de DMG en utilisant des shARN entraîne une transition d'une identité d’OPC à une identité de neuroblastes, associée à une diminution de leur potentiel invasif et prolifératif. Ces résultats suggèrent que NKX2-2 module l'invasion en altérant les voies de signalisations liées à CDH11, les RHO-GTPases et la voie WNT non-canonique. De plus, le processus d'invasion régulée par NKX2- 2 pourrait également impliquer les interactions synaptiques entre neurone et gliome et l'interconnexion entre les cellules de gliomes. Au total, NKX2-2 et ses gènes cibles pourraient représenter des cibles intéressantes pour réduire l'invasion des DMG et améliorer la prise en charge des patients.
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