Integrin-mediated regulation of apicobasal polarity, cell states and cancer progression
Rôle des intégrines dans la régulation de la polarité apicobasale, l'architecture cellulaire et la progression cancéreuse
Résumé
Integrins regulate cell adhesion, migration and architecture which play a role both in development of healthy tissues and disease. While integrins have been widely studied amongst models, the way their availability acts on polarity, spreading and cell capacitation is not fully understood.Here we investigate the role of integrins, and mainly integrin-β1, on polarity establishment as well as cell spreading in cancer models. We also decipher their action on cell states by studying their role in human induced pluripotent stem cells (hiPSCs) capacitation.This thesis reveals a newly described SorLA, HER2 and HER3-dependent Integrin-β1 recycling loop, allowing colon cancer cells to sense the matrix and orient their polarity accordingly. We also go deeper in cancer cell spreading on matrix, by identifying two matrix compositions (collagen + laminin and laminin + tenascin C) allowing osteosarcoma cancer cells and fibroblasts to spread in a stiffness-independent fashion through an increased amount of integrin-β1-positive molecular clutches. We also investigate the role of Integrin-β1 on the capacitation process of stem cells and show that inhibition of integrin-β1 maintains a naïve-like phenotype in hiPSCs.Taken together, these data highlight the importance of integrins, and mainly integrin-β1, in many cell processes amongst models, thus explaining its key role in cell adhesion, cancer cell architecture and cell state establishment.
Les intégrines sont des protéines régulant l'adhésion, la migration et l'architecture cellulaires, jouant un rôle tant dans le développement des tissus sains que dans la progression cancéreuse. Bien que les intégrines aient été largement étudiées dans divers modèles biologiques, la manière dont leur disponibilité agit sur la polarité apicobasale, la migration et la capacitation cellulaires n'est pas entièrement connue à ce jour.Ici, nous étudions le rôle des intégrines, et principalement de l'intégrine-β1, sur l'établissement de la polarité apicobasale ainsi que sur la migration cellulaire dans des modèles cancéreux. Nous décryptons également leur action sur l'établissement de l'identité cellulaire en étudiant leur rôle dans la capacitation des cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSCs).Les résultats de cette thèse permettent d'identifier une nouvelle une boucle de recyclage de l'intégrine-β1, dépendante de SorLA, HER2 et HER3, permettant aux cellules de cancer du côlon de percevoir la matrice et d'orienter leur polarité apicobasale. Nous approfondissons également la compréhension de la migration de cellules cancéreuses sur la matrice extra-cellulaire en identifiant deux compositions matricielles (collagène + laminine et laminine + ténascine C) permettant aux cellules cancéreuses d'ostéosarcome et aux fibroblastes de migrer indépendamment de la rigidité du substrat grâce à une augmentation du nombre de points d'ancrage moléculaires impliquant l'intégrine-β1. Nous investiguons également le rôle de l'intégrine-β1 dans le processus de capacitation des cellules souches et montrons que l'inhibition de l'intégrine-β1 maintient un phénotype similaire à l'état naïf chez les hiPSCs.Ensemble, ces données soulignent l'importance des intégrines, et principalement de l'intégrine-β1, dans de nombreux processus cellulaires parmi les modèles, expliquant ainsi son importance dans l'adhésion cellulaire, l'architecture des cellules cancéreuses ainsi que dans l'établissement de l'identité cellulaire.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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