Les troubles du neurodéveloppement (TND) touchent 9 à 18% de la population générale, et sont donc un enjeu majeur en santé publique. Les causes génétiques sont très variées, faisant parfois intervenir des mécanismes d'épistasie et rendant le diagnostic moléculaire difficile. Les gènes associés aux TND jouent un rôle majeur dans trois mécanismes biologiques principaux : le remodelage de la chromatine, la synthèse protéique et le fonctionnement de la synapse et la transmission de l'influx nerveux. Mon premier objectif a été d'étudier l'apport du séquençage du génome entier dans l'identification des mécanismes chromosomiques responsables d'un syndrome de Phelan-McDermid (PMS) par formation d'un anneau du chromosome 22 (r(22)). La détection des r(22) est cruciale dans le parcours de soin du fait du risque de développer une neurofibromatose de type 2 suite à la perte somatique de l'anneau et donc du gène NF2. L'analyse des génomes de 7 patients porteurs d'un r(22) a permis de préciser les points de cassure terminaux au niveau de la formation des anneaux, mais également d'identifier des variations additionnelles, ponctuelles ou de structures, qui pourraient influer sur le phénotype des patients. Par ailleurs, une analyse systématique des points de cassure en 22qter utilisant la récente version du génome Telomere-to-telomere (T2T), nous a permis de mettre en évidence un anneau additionnel du chromosome 22 chez un patient avec PMS, jusque-là non indentifiable via les pipelines d'analyses utilisant la référence GRCh37 ou 38. La mise au point a d'abord été manuelle en visualisant des splits-reads et des reads discordants s'alignant à la fois dans la région 22qter et dans la région du bras court d'un acrocentrique chez les patients porteurs d'un anneau connu. Cette mise au point nous a permis de développer un outil en python capable d'identifier de façon automatique ces alignements 22qter-bras court d'acrocentrique et pourra à terme être utiliser pour identifier les anneaux des 5 paires de chromosomes acrocentriques. Ces nouvelles avancées pourraient permettre de placer le séquençage de génome entier en première intention avec la possibilité d'identifier des anomalies jusque-là mises en évidence par les seules techniques de cytogénétique conventionnelle (Caryotype et FISH). Le deuxième objectif de ma thèse se pose dans la continuité de travaux ayant mis en évidence une association entre des variations des gènes CNTN5 et CNTN6 et le risque de troubles neurosensoriels chez des patients autistes. Nous avons analysé le lien entre la présence de variations touchant au moins l'un des gènes de la famille des contactines et des contactin associated proteins et l'apparition de TND. Cette étude a porté sur l'analyse des variations du nombre de copies (CNV) dans une cohorte de 7 522 individus ayant eu une puce à ADN de type SNP. L'analyse ne révèle pas d'association significative avec les TND chez 140/5 839 patients porteurs et 36/1 683 contrôles. Toutefois, ces résultats sont à considérer avec prudence puisque seul le trait phénotypique principal était disponible (déficience intellectuelle, autisme, malformation), sans le détail du phénotype global et des potentielles comorbidités. Les conséquences d'un variant touchant les contactines sont potentiellement associées à un phénotype plus fin, tel que l'hyperacousie. De plus, seuls les CNVs ont été étudiés, une analyse complémentaire portant sur l'ensemble des variations génomiques devrait être réalisée afin d'avoir une vue plus complète sur le rôle des contactines et des protéines associées dans le neurodéveloppement.