L'insuffisance rénale aiguë (IRA) est une pathologie fréquente et grave, associée à un risque de développer une maladie rénale chronique (MRC). Bien que l'incidence et la morbi-mortalité de l'insuffisance rénale aiguë soient significativement plus élevées chez les personnes âgées que chez les patients plus jeunes, la susceptibilité élevée de la population âgée à l'insuffisance rénale aiguë est la connue. L'immunosénescence (IS) (désignant les changements du système immunitaire induits par le vieillissement) pourrait être le dénominateur commun entre l'IRA, l'IRC et le vieillissement. Nous avons émis l'hypothèse novatrice que l'IS pourrait également survenir au cours de l'IRA et que sa détection précoce et son blocage approprié pourraient avoir un impact sur le pronostic rénal. Le premier objectif de mon projet de doctorat était d'étudier la présence de cellules immunitaires sénescentes au cours de l'insuffisance rénale aiguë, grâce à une cartographie du système immunitaire des cellules immunitaires rénales chez de jeunes souris en condition d'IRA. Le séquençage de l'ARN à l'échelle de la cellule isolée (sc RNASeq) a été utilisé dans le modèle RM-IRA murin induit par le glycérol. Nous avons pu obtenir les caractéristiques transcriptomiques des cellules vivantes CD45+ triées à partir des reins 2 jours après la lésion. Une combinaison de sénolytiques (dasatinib/quercétine) a été administrée à des souris exposées à la RM-IRA. Le clustering non supervisé de près de 17 000 transcriptomes de cellules uniques a permis d'identifier 7 groupes de cellules immunitaires connus. Le sous clustering des cellules phagocytaires mononucléaires (MPC), y compris les monocytes, les macrophages et les cellules dendritiques, a révélé 9 sous-populations cellulaires distinctes modifiées différemment par la RM-IRA. Un groupe de macrophages était particulièrement intéressant car il se comportait comme un nœud critique dans la trajectoire reliant un groupe cellules MCHIIhigh uniquement présentes dans la condition contrôle, à 2 autres groupes MCHIIlow uniquement présents dans RM-AKI. Étant donné que ce cluster spécial exprimait des gènes caractéristiques de la sénescence, l'effet d'un traitement sénolytique combiné dasatinib/quercétine (DQ) a été évalué. Le traitement par DQ dans la RM-IRA a amélioré la fonction rénale et bloqué le changement phénotypique de F4/80highCD11blow à F4/80lowCD11bhigh MPC. Cette approche a permis d'identifier de nouveaux sous-types myéloïdes rénaux après RM-IRA et a démasqué une population transitoire de macrophages affectée par les processus de sénescence cellulaire. Ce travail apporte la preuve de concept que l'immunosénescence se produit pendant l'IRA et que les sénolytiques sont des médicaments néphroprotecteurs potentiels. Le deuxième objectif de mon projet de doctorat était de décrire l'effet du vieillissement sur la réponse à la RM-IRA, car les études comparant l'effet des différences de sexe et de l'âge dans le RM-AKI manquaient. Des souris mâles et femelles de deux groupes d'âge différents (8 semaines et 26 mois) ont été comparées après une RM sur une période de 37 jours. Des études préliminaires ont mis en évidence la sensibilité accrue des femmes au RM-AKI avec l'âge, soulignant un dimorphisme sexuel probable. L'augmentation des marqueurs rénaux et des marqueurs d'inflammation ainsi qu'une fibrose plus importante et des lésions de la structure rénale ont été observées chez les femmes plus âgées, ce qui corrobore notre hypothèse d'une sensibilité accrue des femmes au RM-AKI en fonction de l'âge.Ce travail de thèse met en lumière les processus d'immunosénescence au cours de l'IRA, le rôle du vieillissement dans la progression de l'IRA et l'utilisation prometteuse des sénolytiques.