Role of the hepatokine LECT2 in the liver immunometabolism
Rôle de l'hépatokine LECT2 dans l'immunométabolisme du foie
Résumé
The liver is a key site of metabolic regulation, helping to maintain energy homeostasis. Alterations in its properties promote steatosis, one of the components of non-alcoholic fatty liver diseases (NAFLD), a new global epidemic. This thesis highlights a novel role for the hepatokine LECT2 in the regulation of cholesterol metabolism in both physiological and pathological contexts. Using genetically modified mouse models, under standard diet conditions, this work demonstrates that LECT2 exerts its effects on hepatic lipogenesis and cholesterol catabolism specifically through LXR-SREBP1c-dependent signaling. Under pathological conditions of steatosis, our results demonstrate that LECT2is induced in steatotic livers of NAFLD patients and mouse models mimicking NAFLD. Interestingly, our results demonstrate that LECT2 regulates cholesterol homeostasis and protects against mitochondrial dysfunction. Importantly, our results reveal that LECT2expression protects against NASH severity by attenuating both the inflammatory response and lipotoxicity in a cholesterol-overload diet. Finally, our results demonstrate that LECT2, due to its immune and metabolic properties, is an essential player in the steatosis-steatohepatitis sequence and that it retains tumor-suppressive functions in mice, since its long-term absence under NAFLD diet leads to the development of liver tumors. Collectively, this thesis work illustrates LECT2 as a fundamental molecular player with dual properties, regulating both lipid metabolism and inflammation in liver tissue. LECT2 could be an innovative target for improving the treatment of non-alcoholic fatty liver diseases.
Le foie est un site privilégié de régulation du métabolisme permettant le maintien de l'homéostasie énergétique. Des altérations de ses propriétés favorisent la stéatose, une des composantes des maladies stéatosiques non-alcooliques du foie (NAFLD), constituant une nouvelle épidémie mondiale. Ces travaux de thèse mettent en évidence un rôle nouveau de l'hépatokine LECT2 dans la régulation du métabolisme du cholestérol dans un contexte physiologique et pathologique. A l'aide de modèles murins génétiquement modifiés, dans des conditions de régime standard, ces travaux démontrent que LECT2 exerce ses effets sur la lipogenèse hépatique et le catabolisme du cholestérol spécifiquement par le biais d'une signalisation dépendant de LXR-SREBP1c. Dans des conditions pathologiques de stéatose, nos résultats démontrent que LECT2 est induit dans les foies stéatosiques des patients atteints de NAFLD et des modèles murins mimant la NAFLD. De façon intéressante, nos résultats démontrent que LECT2 régule l'homéostasie du cholestérol et protège également contre le dysfonctionnement mitochondrial. De façon importante, nos résultats révèlent que l'expression de LECT2 protège de la sévérité de la NASH en atténuant à la fois la réponse inflammatoire et la lipotoxicité dans un régime de surcharge en cholestérol. Enfin, nos résultats démontrent que LECT2, grâce à ses propriétés immunitaires et métaboliques, est un acteur essentiel de la séquence stéatose-stéatohépatite et qu'il a des fonctions suppressives de tumeurs chez la souris, car son absence à long terme entraine le développement de tumeurs hépatiques. Collectivement, ces travaux de thèse illustrent LECT2 comme un acteur moléculaire fondamental exerçant des propriétés duelles, régulant à la fois le métabolisme lipidique et l'inflammation du tissu hépatique. LECT2 pourrait constituer une cible innovante pour améliorer le traitement des NAFLD.
Domaines
Immunologie| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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