Tumoral initiation mechanisms and biologic effects of progestin agonists on meningiomas
Impact de la prise d’agonistes progestatifs sur les mécanismes de l’initiation et de la croissance tumorale des méningiomes
Abstract
Meningioma are the most frequent tumors in the central nervous system. However, the cell of origin, the timing of initiating events, or the initiation mechanisms in the 20% of meningiomas without known driver mutations are still unknown. Progestin agonists (PA) like cyproterone acetate lead to a significant increase of meningioma development, with patients presenting multiple meningiomas generally located at the skull base. These lesions can stop growing or even decrease when PA are stopped. In this work, we provide new insights in meningioma initiation mechanism through the description of the mutational landscape of normal meninges. Thanks to ultradeep targeted exome sequencing of normal samples of dura mater and arachnoid, we describe that mutations of NF2 and TRAF7 genes, the two main driver genes of meningiomas, are present at very low frequency in normal meninges. Our results suggest that mutant clones are present physiologically in the meninges without any micro or macroscopic signs of meningioma formation. In the second part, we present a multi-omic analysis (WES, RNA seq and methylation study) of multiple meningiomas in patients under PA or not. We report that PA have a fundamental role in meningioma initiation: they induce the apparition of MM belonging to the non-NF2 mutational subgroups (TRAF7 and PIK3). Moreover, MM have a monoclonal origin while they harbor different driver mutations, suggesting a non-mutational initiating event. Transcriptional study reveal that PA are associated with the expression of both endometrial markers and genes described in endometrial response to progesterone. This modified response to progesterone reflects the morphological changes of hormonal induced meningiomas, that show a pseudo-microcystic aspect with edematous extra cellular matrix and dilated blood vessels. Taken together, these results suggest that PA affect the cellular and tissular architecture rather than increase proliferation, leading to reversible changes when PA are stopped.
Les méningiomes sont les tumeurs primitives les plus fréquentes du système nerveux central. Cependant, certaines questions restent toujours non résolues. Ainsi, la cellule d’origine des méningiomes n’est toujours pas formellement identifiée, le timing des évènements biologiques menant à l’apparition de méningiomes n’est pas connu, et le mécanisme de genèse des méningiomes sans mutation driver retrouvée (20% des cas) est inconnu. Les agonistes progestatifs sont associés à un sur-risque de développer des méningiomes multiples (MM) à la base du crâne. Dans la première partie de cette thèse, nous présentons les premières données de caractérisation mutationnelle de la méninge « normale ». Nous rapportons que des mutations intéressant les deux gènes driver principaux des méningiomes (NF2 et TRAF7) étaient présents chez 4 sujets sur 5. Nos données sont en faveur de la présence de clones mutés au sein de la méninge, dont la transition vers le développement de méningiomes serait conditionnée à la survenue d’autres mécanismes (co- mutations, dérégulation épigénétique, influence de facteurs exogènes…). Dans une deuxième partie, nous avons caractérisé par séquençage d’exome, d’ARN, et étude de méthylation une cohorte de MM développés avec ou sans agonistes progestatifs (AP). La prise d’AP a un effet très important dans l’initiation de la tumorigenèse, puisqu’elle oriente les méningiomes vers des sous-types mutationnels spécifiques, et promeut le développement de MM ayant une origine monoclonale malgré des mutations initiatrices différentes. L’étude du profil transcriptionnel des méningiomes montre que la prise d’AP est associée à l’expression de marqueurs endométriaux, et à un profil de réponse à la progestérone habituellement décrit dans les cellules endométriales. Enfin nous montrons que la prise d’AP oriente les méningiomes vers des modifications morphologiques, avec un aspect « pseudo-micro kystique », marqué par un œdème de la matrice extracellulaire et la présence de vaisseaux sanguins béant. Cet aspect, potentiellement réversible à l’arrêt des AP, pourrait expliquer en partie la possibilité de régression des méningiomes à l’arrêt des AP.
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