Altered neuronal activity in the hippocampal CA3 region in an in vitro model of tauopathy
Altération de l'activité neuronale dans la région CA3 de l'hippocampe dans un modèle in vitro de tauopathie
Résumé
Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative disorder characterised by brain depositions of amyloid plaques and tau tangles. The propagation of the tauopathy correlates strongly with the cognitive decline in patients, highlighting the critical role of tau in AD. Yet, the mechanisms linking tauopathy and impaired brain functions remain elusive. Different in vitro and in vivo animal models have been used to study the pathological features related to tauopathies, such as synaptic dysfunction, impaired neuronal activity and neuronal loss. Nevertheless, it is still challenging to find a model that allows the evaluation of the tau toxicity in a complex neuronal circuit with proper spatio-temporal resolution. Hence, in this work, we developed a physiologically relevant ex vivo model of AD-linked tauopathy, based on organotypic hippocampal slices, for the investigation at a proper spatiotemporal resolution of progressive impairments in neuronal physiology. We took advantage of the seeding properties of misfolded tau to induce tau pathology in organotypic hippocampal slices, considering that the hippocampus is particularly vulnerable in AD. The hippocampal organotypic slices model shows a progressive accumulation of hyperphosphorylated tau and the main features of the disease such as accumulation of other pathological forms of tau, neurodegeneration and selective cellular vulnerability. Our in vitro model recapitulates the development of the disease observed in old transgenic mice. Additionally, our model displays altered neuronal activity at late stages of the disease, along with the accumulation of hyperphosphorylated tau and neuronal loss in CA3. Remarkably, the pathological pattern of neuronal activity, including hyperactivity and hypersynchrony, could be reproduced in WT slices by simultaneous inhibition of GABAA and GABAB transmission. Our data suggest that impairment of GABAergic signalling underlies the altered neuronal activity found in tau pathology.
La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative caractérisée par des dépôts cérébraux de plaques amyloïdes et de neurofibrilles tau. La propagation de la tauopathie est fortement corrélée au déclin cognitif chez les patients, mettant en évidence le rôle critique de tau dans la MA. Cependant, les mécanismes reliant le développement de la tauopathie et l’altération progressive des fonctions cognitives restent méconnus. Différents modèles in vitro et in vivo ont été utilisés pour étudier les caractéristiques pathologiques liées aux tauopathies, telles que le dysfonctionnement synaptique, l'altération de l’activité neuronale et la perte neuronale. Néanmoins, il reste difficile de trouver un modèle qui permette d'évaluer la toxicité de tau dans des circuits neuronaux complexes avec une résolution spatio-temporelle appropriée. Par conséquent, le but de ce travail de thèse a été de développer un modèle ex vivo de tauopathie liée à la MA, basé sur des coupes organotypiques d'hippocampe, pour l'investigation à haute résolution spatio-temporelle des altérations progressives de la physiologie neuronale. Nous avons profité de la capacité d’ensemencement des fibrilles de tau pour induire une tauopathie dans les coupes organotypiques d'hippocampe, une structure particulièrement vulnérable dans la MA. Nous avons pu observer une accumulation progressive de tau hyperphosphorylé dans ces tranches et le développement des principales caractéristiques de la maladie telles que l'accumulation d'autres formes pathologiques de tau, la neurodégénérescence et la vulnérabilité cellulaire sélective. Notre modèle récapitule développement progressif de la pathologie observé chez des souris transgéniques âgées. De plus, notre modèle présente une altération de l’activité neuronale aux stades avancés de la pathologie, ainsi que l'accumulation de tau hyperphosphorylé et la perte neuronale dans CA3. Cette altération, consistant en une hyperactivité neuronal et une hypersynchronie, est reproduite dans les tranches WT par inhibition simultanée de la transmission GABAA et GABAB. Nos données suggèrent que l'altération de la signalisation GABAergique sous-tend les altérations de l'activité neuronale observées dans la tauopathie.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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