L’infarctus du myocarde (IDM) est une pathologie décrite comme étant la mort massive des cellules myocardiques à la suite d’une ischémie prolongée. La reperfusion, bien qu’elle soit essentielle pour sauver le myocarde ischémique, est elle-même à l’origine de lésions irréversibles. Les recherches se poursuivent dans le but d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour protéger le cœur contre les lésions d’ischémie/reperfusion (I/R). Récemment, un effet cardioprotecteur de la clusterine (CLU) exogène, une chaperonne extracellulaire, a été démontré in vivo. L’objectif de cette thèse était de tester l’hypothèse que la CLU exerce son effet cardioprotecteur en neutralisant les propriétés cytotoxiques et inflammatoires des histones extracellulaires, signaux de dangers endogènes libérés par les cellules mortes post-IDM. Dans ce travail, nous avons déterminé la cinétique de la libération de la CLU, des histones et de la formation des complexes CLU-histones au décours de l’IDM. Nous avons ainsi analysé l’effet cardioprotecteur de la CLU dans des modèles in vitro et pré clinique d’IDM. Enfin, nous avons recherché les voies de signalisation inflammatoire modulées par la CLU dans le contexte de l’IDM. Les résultats montrent que la CLU forme des complexes avec les histones extracellulaires et exerce son effet cardioprotecteur en réduisant la cytotoxicité induite par les histones extracellulaires et l’activité de l’inflammasome dans le contexte des lésions d’I/R. Ces données suggèrent qu’une stratégie thérapeutique impliquant la CLU et ciblant les histones extracellulaires pourrait diminuer les lésions d’I/R.