Validation of DYRK1A kinase inhibitors optimized to improve cognitive abilities in rodent models of Down syndrome
Validation d’inhibiteurs de la kinase DYRK1A optimisés pour améliorer les capacités cognitives sur des modèles rongeurs du syndrome de Down
Résumé
Down syndrome (DS) caused by the trisomy of human chromosome 21, is one of the major causes of intellectual disabilities. Among trisomic genes in DS, the crucial role of overdose of the Dyrk1a gene (Dual-specificity tyrosine-phosphorylation regulated kinases 1A) has been highlighted in the apparition of phenotypes observed in DS. Because of its many functions and especially because of its catalytic function, overdosage of Dyrk1a gene leads to intellectual disabilities and facial dysmorphies such as those observed in DS. In addition, it is important to note that an underdosage of Dyrk1a also leads to MRD7 syndrome (Mental Retardation Autosomal Dominant 7). During this project, we validated and characterized two new rat models: one with a haploinsufficiency another with a trisomy of Dyrk1a gene to study the impact of Dyrk1a gene dosage in DS and MRD7 syndrome. We also attempted to identify new potential DYRK1A interactors to better understand the mechanisms of action of DYRK1A and consequently the signaling pathways disrupted in the underdosage or overdosage of DYRK1A protein. Numerous studies have shown that inhibiting the kinase activity of DYRK1A corrects memory deficits in mouse models of DS. The central project of this study was the analysis of new DYRK1A kinase inhibitors, derived from Leucettin 41 in mouse and rats SD models.
Le syndrome de Down (SD) dû à une trisomie du chromosome 21 humain, est l’une des causes majeures de déficiences intellectuelles. Parmi les gènes trisomiques dans le SD, le rôle crucial du surdosage du gène Dyrk1a (Dual-specificity tyrosine-phosphorylation regulated kinases 1A) a été mis en évidence dans l’apparition des phénotypes observés dans le SD. Du fait de ses nombreuses fonctions et en particulier en raison de sa fonction catalytique, le surdosage de Dyrk1a conduit à des déficiences intellectuelles et des dysmorphies faciales comme celles observées dans le SD. De plus, il est important de noter qu’un sous-dosage de Dyrk1a conduit également au syndrome de MRD7 (Mental Retardation Autosomal Dominant 7). Au cours de ce projet, nous avons validé et caractérisé deux nouveaux modèles rats : l’un présentant une haploinsuffisance du gène Dyrk1a afin d’étudier l’impact de la perturbation du dosage de Dyrk1a dans les syndromes de Down et de MRD7. Nous avons aussi tenté d’identifier de nouveaux potentiels interacteurs de DYRK1A dans le but de mieux comprendre les mécanismes d’action de DYRK1A et par conséquence les voies de signalisations perturbées dans le sous dosage ou le surdosage de la protéine DYRK1A. De nombreuses études ont montré que l’inhibition de l’activité kinase de DYRK1A permet de corriger les déficits mnésiques des modèles souris du SD. Le projet central de cette étude a été l’analyse de nouveaux inhibiteurs de la kinase DYRK1A, dérivés de la Leucettine 41 chez des modèles de souris et de rats du SD.
Domaines
NeurosciencesOrigine | Version validée par le jury (STAR) |
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