Study of two pharmacological targets in the prevention of chemotherapy-induced peripheral neuropathy : AT2 and CCK2 receptors
Etude de deux cibles pharmacologiques dans la prévention des neuropathies périphériques induites par la chimiothérapie : récepteurs AT2 et CCK2
Résumé
Chemotherapy-induced peripheral neuropathies (CIPN) are a common side effects of chemotherapeutic agents. CIPN symptoms are mainly sensitive: pain, tingling or alterations of thermal and tactile sensitivity. These disorders strongly affect the quality of life of the patients, and may lead to a reduction of the doses, or even to neurotoxic anticancer treatment discontinuation. Current CIPN management consists in the administration of medications recommended in the treatment of neuropathic pain, with very low efficacy. Recently, we demonstrated that modulation of the renin-angiotensin system show analgesic and neuroprotective effects in models of neuropathy induced by vincristine (VIPN) and oxaliplatin. Here, we demonstrated that preventive treatment with ramipril prevented the occurrence of paclitaxel-induced neuropathy (PIPN) and that this effect was mediated by AT2R. Our mouse models of VIPN and PIPN demonstrated overexpression of the cholecystokinin type 2 receptor (CCK2R) in the spinal ganglia. The use of CCK2R antagonists (proglumide, Ly225910, netazepide) prevented the development of tactile allodynia and decreased all nerve damages induced by VCR and PTX. The preclinical studies carried out during this thesis highlight two promising therapeutic targets, AT2R and CCK2R, in the prevention of CIPN.
Les neuropathies périphériques induites par la chimiothérapie (NPIC) sont un effet indésirable commun des agents de chimiothérapie anticancéreuse. La symptomatologie des NPIC se caractérise surtout par des troubles sensitifs : douleurs, fourmillements, altérations de la sensibilité thermique et mécanique. Ces troubles affectent fortement la qualité de vie des patients, et peuvent conduire à une diminution des doses, voire à un arrêt du traitement anticancéreux neurotoxique. La prise en charge actuelle des NPIC repose principalement sur l’utilisation de molécules recommandées dans le traitement des douleurs neuropathiques, et dont l’efficacité reste très modeste. Récemment, nous avons démontré que la modulation du système rénine-angiotensine avait des propriétés analgésiques et neuroprotectrices dans des modèles murins de NPIC induites par la vincristine (NPIV) et l’oxaliplatine. Au cours de cette thèse, nous avons mis en évidence qu’un traitement préventif par le ramipril prévenait la survenue de la neuropathie induite par le paclitaxel (NPIP) et que cet effet était médié par AT2R. Nos modèles murins de NPIV et de NPIP ont permis de mettre en évidence une surexpression du récepteur à la cholécystokinine de type 2 (CCK2R) au niveau des ganglions spinaux. L’utilisation d’antagonistes de CCK2R (proglumide, Ly225910, nétazépide) a empêché le développement de l’allodynie tactile et diminuer les atteintes nerveuses induites par la VCR et par le PTX. Les études précliniques menées au cours de cette thèse mettent en lumière deux cibles thérapeutiques prometteuses, AT2R et CCK2R, dans la prévention des NPIC.
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