Study of the role of innate immunity in the pathophysiology and transgression of the species barrier by SARS-CoV-2 in different animal species
Etude du rôle de l'immunité innée dans la physiopathologie et dans la transgression de la barrière d'espèces par le SARS-CoV-2 chez différentes espèces animales
Résumé
SARS-CoV-2 is a virus from the Coronaviridae family, Betacoronavirus genus, which is believed to have originated from a closely related virus found in a species of bat. Its emergence in China at the end of 2019 and the appearance of numerous variants have led to the largest viral pandemic of the 21st century. The infection causes the disease COVID-19, characterized by respiratory symptoms ranging from mild to severe, with pneumonia that can sometimes be fatal. The innate immune response is the first line of defense against a viral infection and allows for the synthesis of interferons (IFN), which induce the production of hundreds of antiviral molecules (Interferon-stimulated genes, ISG). It can also contribute to potentially harmful inflammation. We aimed to study the involvement of the IFN response in the pathophysiology of SARS-CoV-2 through two approaches: in Syrian hamsters infected with SARS-CoV-2 variants (D614G, Delta, Omicron) of different pathogenicity and in a mouse model deficient or not for the IFN-I receptor. We show in the Syrian hamster model a positive correlation on the first day post-infection of the nasal cavity between the intensity of viral replication, the IFN-III response, and the synthesis of inflammatory cytokines. The Delta variant causes tissue damage earlier in the olfactory epithelium, associated with very strong IFN and inflammatory responses. The Omicron variant, the least pathogenic, induces an interferon response more slowly with a reduced inflammatory response. However, in the mouse model, we show that the IFN-I response is necessary to control viral replication. If at very early times of infection, the lack of induction of the IFN-I pathway does not seem harmful, on the 4th day post-infection, linked to increased viral replication and dissemination, the level of inflammatory cytokines is ultimately similar to that of control mice, and we observe an increase in tissue lesions in the nasal cavity. The IFN response can also be a determining factor in a virus's ability to cross the species barrier. Indeed, a virus's ability to counteract the IFN response of different potential hosts could facilitate crossing the species barrier. Some SARS-CoV-2 proteins can inhibit the induction of ISGs in human cells, and we wondered if the viral orthologs of bat SARS-CoV-like viruses retain this property. We show that, like SARS-CoV-2, the viral protein Nsp13 of the viruses BANAL-236, BANAL-103, and RATG13, which infect bats, also inhibit the induction of the human IFN pathway. Thus, the induction of the interferon pathway has multiple consequences during viral infection, and viruses like SARS-CoV-2 can counteract its induction in various ways, which confers a replicative advantage. Its study remains important to better understand the pathophysiology of the disease and to better adapt antiviral treatments, but also to detect animal viruses that could easily circumvent the antiviral responses of human cells and thus have zoonotic potential.
Le SARS-CoV-2 est un virus de la famille des Coronaviridae, genre Betacoronavirus qui aurait pour origine un virus proche provenant d'une espèce de chauve-souris. Son émergence en Chine fin 2019 ainsi que l'apparition de nombreux variants ont donné lieu à la plus grande pandémie virale du XXIème siècle. L'infection va engendrer la maladie COVID-19 qui est caractérisée par des symptômes respiratoires pouvant être de légers à sévères avec une pneumonie parfois fatale. La réponse immunitaire innée est la première ligne de défense contre une infection virale et permet la synthèse d'interférons (IFN) qui vont induire la production de centaines de molécules antivirales (Interferon-stimulated genes, ISG). Elle peut aussi contribuer à l'établissement d'une inflammation possiblement délétère. Nous avons souhaité étudier l'implication de la réponse IFN dans la physiopathologie du SARS-CoV-2 par deux approches : chez des hamsters syriens infectés par des variants (D614G, Delta, Omicron) du SARS-CoV-2 de pathogénicité différente et dans un modèle de souris déficientes ou non pour le récepteur de l'interféron de type I. Nous montrons dans le modèle du hamster Syrien, une corrélation positive au premier jour post-infection de la cavité nasale entre l'intensité de la réplication virale, la réponse IFN de type III et la synthèse de cytokines inflammatoires. Le variant Delta cause des dommages tissulaires plus précocement dans l'épithélium olfactif associés à des réponses IFN et inflammatoires très fortes. Le variant Omicron, le moins pathogène, est celui qui induit plus lentement une réponse interféron avec une réponse inflammatoire amoindrie. Cependant, dans le modèle murin, nous montrons que la réponse IFN-I est nécessaire pour contrôler la réplication virale. Si à des temps très précoces de l'infection, le défaut d'induction de la voie IFN-I ne semble pas délétère, au 4ème jour post-infection, en lien avec la réplication et diffusion accrue du virus, le niveau des cytokines inflammatoires est au final similaire à celui des souris contrôles et nous observons dans la cavité nasale une augmentation des lésions tissulaires. La réponse IFN peut aussi être un facteur déterminant dans la capacité d'un virus à franchir la barrière d'espèce. En effet, l'aptitude d'un virus à contrecarrer la réponse IFN de différents hôtes potentiels pourrait favoriser le franchissement de la barrière d'espèce. Certaines protéines du SARS-CoV-2 sont capables d'inhiber la voie d'induction des ISGs dans les cellules humaines et nous nous sommes demandés si les orthologues viraux des virus SARS-CoV-like de chauve-souris conservent cette propriété. Nous montrons ainsi que comme pour le SARS-CoV-2, la protéine virale Nsp13 des virus BANAL-236, BANAL-103 et RATG13 qui infectent les chauves-souris, inhibent aussi l'induction de la voie IFN humaine. Ainsi, l'induction de la voie interféron a de conséquences multiples au cours de l'infection virale et les virus, comme le SARS-CoV-2 peuvent de diverses manières contrecarrer son induction ce qui confère un avantage réplicatif. Son étude reste importante pour mieux comprendre la physiopathologie de la maladie et adapter au mieux les traitements antiviraux mais aussi pour détecter des virus animaux qui pourraient détourner facilement les réponses antivirales des cellules humaines et avoir ainsi un potentiel zoonotique.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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