Synthèse totale d'alcaloïdes Indolomonoterpéniques de la famille des mavacuranes : 16-épi-Pléiocarpamine, Normavacurine, C-Mavacurine, Taberdivarine H, C-Profluorocurine et C-Fluorocurine - TEL - Thèses en ligne
Thèse Année : 2022

Total Synthesis of Monoterpene Indole Alkaloids of the Mavacurane Familly : 16-epi-Pleiocarpamine, Normavacurine, C-Mavacurine, Taberdivarine H, C-Profluorocurine and C-Fluorocurine

Synthèse totale d'alcaloïdes Indolomonoterpéniques de la famille des mavacuranes : 16-épi-Pléiocarpamine, Normavacurine, C-Mavacurine, Taberdivarine H, C-Profluorocurine et C-Fluorocurine

Résumé

The mavacuranes alkaloids are natural products belonging to the monoterpene indole alkaloids family and possess a particularly strained pentacyclic skeleton making their synthesis highly challenging. Only a few total synthesis have been published so far and involve 3 differents syntheses pathways : a final closure of the E-ring with the N1-C16 bond formation, a late stage C ring closing with the C6-C7 or N4-C5 bond formation or the late stage closing of the C/D ring junction with the C3-N4 bond formation. We propose a new and shorter synthesis of the mavacuranes alkaloids involving a late stage D ring closure via an intramolecular nucleophilic substitution. Our synthesis involves an annulation process to obtain the ABCE tetracycle via a Pictet Spengler reaction between tryptamine and an aldehyde bearing a ceto-ester function. Then, the ABCDE pentacycle is obtained via a Michael addition as a key step, followed by a nucleophilic substitution to form the D ring. Thanks to this new strategy, few mavacuranes alkaloids were synthetized: 16-epi-pleiocarpamine, normavacurine, C-mavacurine and taberdivarine H. This new synthetic pathway also enabled the total synthesis of C-profluorocurine and C-fluorocurine via a dihydroxylation of the indole moiety followed by a pinacol rearrangement.
Les mavacuranes sont des substances naturelles de la famille des Alcaloïdes Indolomonoterpéniques, possédant un squelette pentacyclique particulièrement contraint rendant leur synthèse difficile. Seuls quelques synthèses totales ont été rapportées jusqu'à présent et implique 3 voies de synthèse différentes : une fermeture finale du cycle E avec la formation de la liaison N1-C16, une fermeture finale du cycle C avec la formation de la liaison C6-C7 ou N4-C5 ou encore la fermeture de la jonction de cycle C/D avec la formation de la liaison C3-N4. Nous proposons une nouvelle voie de synthèse, plus courte, faisant intervenir une fermeture finale du cycle D via une substitution nucléophile intramoléculaire. La synthèse met tout d'abord en jeu un procédé d'annulation pour obtenir le tétracycle ABCE via une réaction de Pictet-Spengler entre la tryptamine et aldéhyde comportant également une fonction céto-ester. Le pentacycle ABCDE est ensuite obtenu via une étape clé d'addition de Michael, après une optimisation poussée, suivi d'une substitution nucléophile permettant la formation du cycle D. Grâce à cette nouvelle stratégie, plusieurs mavacuranes ont été obtenus : la 16-épi-pléiocarpaime, la normavacurine, la C-mavacurine et la taberdivarine H. Cette nouvelle voie de synthèse a permis d'effectuer la première synthèse totale de la C-profluorocurine et de la C-fluorocurine via une dihydroxylation du noyau indolique suivi d'un réarrangement pinacolique.
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Origine Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04841988 , version 1 (17-12-2024)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04841988 , version 1

Citer

Audrey Mauger. Synthèse totale d'alcaloïdes Indolomonoterpéniques de la famille des mavacuranes : 16-épi-Pléiocarpamine, Normavacurine, C-Mavacurine, Taberdivarine H, C-Profluorocurine et C-Fluorocurine. Chimie organique. Université Paris-Saclay, 2022. Français. ⟨NNT : 2022UPASF096⟩. ⟨tel-04841988⟩
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