Identification of the molecular actors of the Graft versus Leukemia (GVL) response in a preclinical model of Acute Myeloid Leukemia
Identification des acteurs moléculaires impliqués dans la réponse du greffon contre la leucémie (GVL) dans un modèle pré-clinique de Leucémie Aiguë Myéloïde
Résumé
Acute Myeloid Leukemia (AML) is a heterogeneous group of hematologic malignancies that affect myeloid stem cells. Although chemotherapy treatment leads to complete remission of patients, the majority of them will relapse into AML refractory to any further therapeutic attempt: the overall survival rate of patients does not exceed 35%. The management of AML is therefore a real public health challenge. In addition to chemotherapeutic approaches, allogeneic bone marrow transplantation is a major curative treatment for certain patients. This transplant, from a compatible donor, induces a "graft-versus-leukemia" (GVL) response: the donor's immune cells (T cells in particular) will recognize and attempt to eliminate the patient's residual leukemic cells. However, bone marrow transplantation does not always cure leukemic patients, and the mechanisms involved in the GVL response are poorly characterized. Our study aims at finding and characterizing by large-scale screening approaches the functional actors of the anti-leukemic GVL response in a preclinical mouse model. We first developed a GVL mouse model in AML by injection of leukemic blasts, followed by injection of MataHari CD8+ T cells specifically recognizing a blast antigen. Mice that received this double transplantation of blasts and MataHari cells survived significantly longer than our control mice without MataHari lymphocytes: we thus validated the presence of a GVL response in our preclinical AML model. Moreover, an RNA sequencing approach allowed us to identify that MataHari lymphocyte resistant blasts overexpressed genes involved in heme metabolism and more generally in the erythroid pathway. The increased expression of these genes could therefore potentially confer a selective advantage to blasts, allowing them to resist the action of MataHari lymphocytes. On the contrary, signaling pathways related to the immune response are less expressed in resistant blasts, which may indicate that they use other means to resist lymphocytes through an increased expression of the erythroid pathway. The discovery of new functional actors of the GVL response could thus allow the optimization and development of innovative immunomodulatory approaches for the treatment of AML patients.
Les Leucémies Aiguës Myéloïdes (LAM) représentent un groupe hétérogène d'hémopathies malignes qui affectent les cellules souches myéloïdes. Bien que le traitement chimiothérapeutiques conduise à une rémission complète des patients, la majorité d'entre eux va rechuter vers une LAM réfractaire à toute nouvelle tentative thérapeutique : le taux de survie globale des patients ne dépasse alors pas 35%. La prise en charge des LAMs est donc un réel défit de santé publique. En plus des approches chimiothérapeutiques, la greffe allogénique de moelle osseuse est un traitement curatif majeur pour certains patients. Cette greffe, provenant d'un donneur compatible, permet d'induire une réponse dite « du greffon contre la leucémie » (Graft Versus Leukemia, GVL) : les cellules immunitaires du donneur (lymphocytes T en particulier) vont reconnaitre et tenter d'éliminer les cellules leucémiques résiduelles du patient. Cependant, la greffe de moelle osseuse ne permet pas toujours de guérir un patient atteint de leucémie, et les mécanismes mis en jeu dans la réponse GVL sont peu caractérisés. Notre étude a ainsi pour but de trouver et caractériser par des approches de criblage à grande échelle les acteurs fonctionnels de la réponse anti-leucémique GVL dans un modèle murin leucémique. Nous avons tout d'abord mis au point un modèle murin de GVL dans les LAMs par injection de blastes leucémiques, suivie d'une injection de lymphocytes T CD8+ MataHari reconnaissant spécifiquement un antigène des blastes. Les souris ayant reçu cette double transplantation de blastes et de cellules MataHari survivent significativement plus longtemps que nos souris contrôles sans lymphocytes MataHari : nous avons ainsi validé la présence d'une réponse GVL dans notre modèle préclinique de LAM. De plus, une approche de séquençage ARN a permis d'identifier que les blastes résistants aux lymphocytes MataHari surexprimaient des gènes impliqués dans le métabolisme de l'hème et plus généralement dans la voie érythroïde. L'expression augmentée de ces gènes pourrait donc potentiellement conférer un avantage sélectif aux blastes, leur permettant de résister à l'action des lymphocytes MataHari. Au contraire, les voies de signalisation liées à la réponse immunitaire sont moins exprimées chez les blastes résistants, pouvant indiquer qu'ils utilisent un moyen détourné de résister aux lymphocytes par une expression augmentée de la voie érythroïde. La découverte de nouveaux acteurs fonctionnels de la réponse GVL pourrait ainsi permettre l'optimiser et de développer des approches immuno-modulatrices innovantes pour le traitement des patients atteints de LAM.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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