Contribution des cellules innées lymphoïdes NKp46+ et régulation de leurs fonctions par CD44 au cours de la stéatohépatite métabolique - TEL - Thèses en ligne
Thèse Année : 2024

Contribution of NKp46+ innate lymphoid cells and regulation of their functions by CD44 during metabolic steatohepatitis

Contribution des cellules innées lymphoïdes NKp46+ et régulation de leurs fonctions par CD44 au cours de la stéatohépatite métabolique

Manon Bourinet
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1483167
  • IdRef : 280556039

Résumé

Metabolic dysfunction-associated liver disease (MASLD) is one of the leading causes of chronic liver disease, with a worldwide prevalence of 33% in 2022. MASLD encompasses a spectrum of liver complications ranging from steatosis (accumulation of lipids in hepatocytes) to metabolic-associated steatohepatitis (MASH), characterized by inflammation and hepatocyte death. MASH is the progressive form of the disease, which can progress to more critical stages such as fibrosis/cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Intrahepatic (immune cells) and extrahepatic (adipose tissue and gut) players contribute to the development of MASLD. Currently, there are no/few effective therapies or biomarkers to treat or prevent MASLD. A better understanding of pathophysiological mechanisms represents a huge challenge for the discovery of new therapeutic targets.Innate lymphoid cells (ILC) comprise a group of 5 cell populations, including natural killer (NK) cells and auxiliary ILC1, and represent one of the first line of defense of the organism. Numerous studies have highlighted the contribution of ILCs in the development of metabolic diseases (obesity, diabetes, MASLD) by regulating inflammation in target tissues: adipose tissue, liver, gut. In this context, we were interested in targeting NK cells/ILC1 during MASLD, as these cells are involved in the initiation and/or resolution of inflammatory, fibrotic and tumoral processes. We focused our attention on the surface glycoprotein CD44, known for its roles in cell interactions, adhesion, migration and activation. Our team has identified a key role for CD44 in the progression of MASH, enabling macrophages to acquire a pro-inflammatory phenotype. To better understand the role of NK cells/ILC1 and CD44 in the hepatic complications of obesity, we have generated a mouse model of specific CD44 invalidation within NK cells and ILC1 (NKp46+iCreCD44flox mice). Thus, the aims of my thesis were to evaluate: i) the impact of CD44-specific invalidation within NKp46+ ILCs on the development of MASLD and on NK cells/ILC1 dynamics in two dietary models inducing MASH/MASLD (choline and methionine-deficient diet, Western diet); ii) the impact of CD44-specific invalidation on NK cell and ILC1 functions; iii) the metabolism of CD44-invalidated NK cells. The results obtained revealed a correlation between the number of hepatic NK cells/ILC1 and hepatocyte suffering during MASH. In addition, the specific invalidation of CD44 within NK cells/ILC1 regulates their proportion, leading to a worsening of liver injury, inflammation and fibrosis. The severity of these lesions is notably associated with increased intestinal permeability. Activation of CD44-deficient hepatic NK cells by LPS induces an increase in their glycolytic capacity, the expression/secretion of inflammatory cytokines and also promotes the production of inflammatory mediators by hepatocytes. My thesis work suggests that CD44 is a regulator of some functions of hepatic NK cells, and its absence within these cells contributes to the development of the disease. Our study provides a better understanding of the pathophysiology of MALSD and suggests that targeting NK cell functions represents a line of investigation for the development of therapeutic approaches to prevent/treat obesity-associated liver complications.
La maladie hépatique stéatotique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD) est l'une des principales causes de maladies chroniques du foie avec une prévalence mondiale de 33% en 2022. La MASLD regroupe un spectre de lésions hépatiques allant de la stéatose, (accumulation de lipides dans les hépatocytes) vers la stéatohépatite associée au métabolisme (MASH), caractérisée par une inflammation et une mort hépatocytaire. La MASH est la forme évolutive de la maladie qui peut progresser vers des stades plus sévères comme la fibrose/ cirrhose et le carcinome hépatocellulaire. Des acteurs intrahépatiques (cellules immunitaires) et extrahépatiques (tissu adipeux et intestin) contribuent au développement de la MASLD. Actuellement, il n'existe pas/ou peu de thérapies efficaces, ni de biomarqueurs pour traiter ou prévenir la MASLD. Une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques représente un enjeu majeur pour la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques.Les cellules innées lymphoïdes (ILC) regroupent un ensemble de 5 populations cellulaires. Parmi elles, les cellules natural killer (NK) et les ILC1 auxiliaires représentent l'une des premières lignes de défense de l'organisme. De nombreuses études ont mis en évidence la contribution des ILC dans le développement des maladies métaboliques (obésité, diabète, MASLD) en régulant l'inflammation au sein des tissus cibles : tissu adipeux, foie, intestin. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés au ciblage des cellules NK/ILC1 au cours de la MASLD car ces cellules sont impliquées dans la mise en place et/ou la résolution des processus inflammatoires, fibrotiques et tumoraux. Nous avons porté notre attention sur la glycoprotéine de surface CD44 connue pour ses rôles dans les interactions, l'adhésion, la migration et l'activation cellulaire. Notre équipe a mis en évidence un rôle clé de CD44 dans la progression de la MASH en permettant aux macrophages d'acquérir un phénotype pro-inflammatoire. Afin de mieux comprendre le rôle des cellules NK/ILC1 et de CD44 dans les complications hépatiques de l'obésité, nous avons généré un modèle murin d'invalidation spécifique de CD44 au sein des cellules NK et ILC1 (souris NKp46+iCre CD44flox). Ainsi, les objectifs de ma thèse ont été d'évaluer : i) l'impact de l'invalidation spécifique de CD44 au sein des ILC NKp46+ sur le développement de la MASLD et sur la dynamique des cellules NK /ILC1 dans deux modèles alimentaires inducteurs de MASH/MASLD (régime déficient en choline et méthionine, régime occidental) ; ii) l'impact de l'invalidation spécifique de CD44 sur les fonctions des cellules NK et ILC1; iii) le métabolisme des cellules NK invalidées pour CD44. Les résultats obtenus ont permis de mettre en évidence une corrélation entre le nombre de cellules NK/ILC1 hépatiques avec la souffrance hépatocytaire au cours de la MASH. De plus, l'invalidation spécifique de CD44 au sein des cellules NK/ILC1 régule leur proportion et conduit à une aggravation de la souffrance hépatique, de l'inflammation et de la fibrose. La gravité de ces lésions est notamment associée à une augmentation de la perméabilité intestinale. L'activation des cellules NK hépatiques déficientes pour CD44 par le LPS induit une augmentation de leur capacité glycolytique, de l'expression/sécrétion de cytokines inflammatoires et favorise également la production de médiateurs inflammatoires par les hépatocytes. Mes travaux de thèse suggèrent que CD44 est un régulateur d'une partie des fonctions des cellules NK hépatiques et son absence au sein de ces cellules contribue au développement de la maladie. Notre étude permet de mieux comprendre la physiopathologie de la MALSD et suggère que le ciblage des fonctions des cellules NK représente un axe d'étude pour le développement d'approches thérapeutiques pour prévenir/traiter les complications hépatiques associées à l'obésité.
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Origine Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04860596 , version 1 (01-01-2025)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04860596 , version 1

Citer

Manon Bourinet. Contribution des cellules innées lymphoïdes NKp46+ et régulation de leurs fonctions par CD44 au cours de la stéatohépatite métabolique. Immunologie. Université Côte d'Azur, 2024. Français. ⟨NNT : 2024COAZ6008⟩. ⟨tel-04860596⟩
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