Rôle de PPARα et de PIEZO1 dans le métabolisme des adipocytes thermogéniques - TEL - Thèses en ligne
Thèse Année : 2024

Role of PPARα and PIEZO1 in the metabolism of thermogenic adipocytes

Rôle de PPARα et de PIEZO1 dans le métabolisme des adipocytes thermogéniques

Pierre-Louis Batrow
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1490144
  • IdRef : 282604162

Résumé

Adipose tissue (AT) is a highly heterogeneous and plastic organ. It is divided into two depots: white AT, which stores and mobilizes lipids depending on the need, and brown AT, which is capable of producing heat thanks to the expression of the uncoupling protein UCP1. Obesity severely disrupts the functioning of both white and brown ATs. This pathology is a global public health problem. It affects quality of life and is associated with numerous comorbidities such as diabetes and cardiovascular disease. There are side effects and patients who do not respond to current strategies such as GLP-1 analogues or bariatric surgery. In humans, the presence of metabolically active thermogenic AT is negatively correlated with obesity. Thus, the identification of factors involved in the activation of thermogenic AT opens the way to new strategies for the treatment of obesity.The transcription factor PPARγ is essential for adipogenesis and the activation of thermogenic BP. Its pharmacological activation increases insulin sensitivity and induces the conversion of white adipocytes into thermogenic adipocytes. However, the clinical use of these agonists has been discontinued due to serious adverse effects. PPARα is also highly expressed in brown AT and its expression increases in white AT in response to thermogenic stimuli such as cold exposure. In a first study, I demonstrated, in vitro in hMADS adipocytes (human Multipotent Adipose-tissue Derived Stem cells), that PPARα acts as a brake on PPARγ-induced thermogenic conversion. Furthermore, we investigated the effect of pemafibrate in adipocyte context. This molecule is already used as a lipid-lowering agent via its activation of PPARα at the hepatic level. In hMADS adipocytes, pemafibrate preferentially activates PPARγ to induce the expression of thermogenic markers such as UCP1 and CPT1M. Pemafibrate is therefore a dual PPARα/γ agonist. Secondly, my work highlighted a new role for PPARα in vivo in mice. The deletion of PPARα in the brown AT of mice fed a high-fat diet and treated with a β3-adrenergic receptor agonist induces de novo lipogenesis. The absence of PPARα in brown AT contributes to its whitening. This increased lipid synthesis is associated with increased expression of ChREBPβ and its target genes, including ACLY, ACC1, FASN and SCD1, as well as AKT2 levels. Consequently, the lipid profile of triglycerides and phospholipids is altered, with increased proportions of palmitoleic acid.Altogether, these results contribute to a more comprehensive understanding of the role of PPARα in thermogenic AT, beyond UCP1-dependent thermogenesis. In brown AT, PPARα acts as a lipid sensor, regulating de novo lipogenesis, which is essential for maintaining carbohydrate and lipid homeostasis. Furthermore, my findings refine the current knowledge about pemafibrate, which could be repositioned as a dual PPARα/γ agonist.
Le tissu adipeux (TA) est un organe extrêmement hétérogène et plastique. Il est divisé en deux dépôts : le TA blanc qui stocke ou mobilise les lipides en fonction des besoins et le TA brun capable de produire de la chaleur grâce à l'expression de la protéine découplante UCP1. L'obésité perturbe profondément le fonctionnement du TA blanc et du TA brun. Cette pathologie est un problème de santé publique dans le monde entier. Elle impacte la qualité de vie et est associée à de nombreuses comorbidités telles que le diabète ou les maladies cardiovasculaires. Il existe des effets indésirables ainsi que des patients qui ne répondent pas aux stratégies utilisées actuellement comme les analogues du GLP-1 ou la chirurgie bariatrique. Chez l'homme, la présence de TA brun métaboliquement actif est inversement corrélée à l'obésité. Ainsi, l'identification de facteurs impliqués dans l'activation du TA thermogénique ouvre la voie à de nouvelles stratégies de prise en charge de l'obésité.Le facteur de transcription PPARγ est essentiel à l'adipogenèse et l'activation du TA thermogénique. Son activation pharmacologique améliore la sensibilité à l'insuline et induit la conversion d'adipocytes blanc en adipocytes thermogéniques. L'utilisation clinique de ces agonistes a cependant été stoppée en raison de graves effets indésirables. PPARα est également fortement exprimé dans le TA brun et son expression augmente dans le TA blanc en réponse à des stimulations thermogéniques comme l'exposition au froid. Dans une première étude, j'ai montré, in vitro dans les cellules hMADS (adipocytes humains dérivés des cellules souches mésenchymateuses), que PPARα était un frein à la conversion thermogénique induite par PPARγ. De plus, nous avons étudié, dans un contexte adipocytaire, le pémafibrate. Cette molécule est déjà utilisé comme hypolipidémiant via son activation de PPARα au niveau hépatique. Dans les adipocytes hMADS, le pémafibrate active préférentiellement PPARγ pour induire l'expression de marqueurs thermogéniques comme UCP1 et CPT1M. Le pémafibrate est donc un double agoniste de PPARα/γ. Dans un deuxième temps, mes travaux ont mis en évidence un nouveau rôle pour PPARα in vivo chez la souris. Sa délétion dans le TA brun de souris nourries en régime riche en graisse et traitées avec un agoniste des récepteurs β3-adrénergiques induit la Lipogenèse De Novo. L'absence de PPARα dans le TA brun contribue donc à son blanchiment. Cette synthèse lipidique accrue est associée à l'augmentation de l'expression de ChREBPβ et de ces gènes cibles comme ACLY, ACC1, FASN et SCD1, et des niveaux d'AKT2. En conséquence, le profil lipidique des triglycérides et des phospholipides est altéré avec une augmentation des proportions d'acide palmitoléique.L'ensemble de mes résultats ont permis de mieux définir le rôle de PPARα dans le TA thermogénique, au-delà de la thermogenèse dépendante d'UCP1. Dans le TA brun, PPARα est un senseur lipidique contrôlant la Lipogenèse De Novo, donc essentiel à l'homéostasie glucido-lipidique Nous avons également affiner les connaissances sur le pémafibrate en le repositionnant comme étant un double un double agoniste de PPARα/γ.
Fichier principal
Vignette du fichier
2024COAZ6014.pdf (8.53 Mo) Télécharger le fichier
Origine Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04887735 , version 1 (15-01-2025)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04887735 , version 1

Citer

Pierre-Louis Batrow. Rôle de PPARα et de PIEZO1 dans le métabolisme des adipocytes thermogéniques. Biologie cellulaire. Université Côte d'Azur, 2024. Français. ⟨NNT : 2024COAZ6014⟩. ⟨tel-04887735⟩

Collections

STAR
0 Consultations
0 Téléchargements

Partager

More