Impact de l'hépatocyte growth factor sur les lymphocytes T régulateurs dans le cancer gastrique - TEL - Thèses en ligne
Thèse Année : 2023

Impact of hepatocyte growth factor on regulatory T cells in gastric cancer

Impact de l'hépatocyte growth factor sur les lymphocytes T régulateurs dans le cancer gastrique

Juliette Palle
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1490236
  • IdRef : 275967980

Résumé

Understanding the mechanisms of tumor escape from the immune system is one of the key issues in current oncology research. The discovery of the expression of inhibitory co-stimulatory molecules by tumor cells has led to the development of immune checkpoint inhibitors, representing a major therapeutic revolution in cancer management. In addition to inhibitory co-stimulatory molecules, multiple mechanisms enabling tumors to evade the immune system have been described. Among these mechanisms, the ability of tumor cells to induce the accumulation of regulatory T lymphocytes (Tregs) has been demonstrated in many cancers, notably gastric cancer. This accumulation may be due to a number of different factors. In the laboratory, several studies have shown that VEGF-A, a pro-angiogenic molecule, is capable of inducing the accumulation of Tregs in cancer.Hepatocyte Growth Factor (HGF) is a growth factor whose pro-tumoral role has been demonstrated in many cancers, via its action on cell replication and migration, but also via a pro-angiogenic impact. The HGF/cMet pathway is thus over-activated in several tumor sites, notably gastric cancer. However, the impact of this signaling pathway on the immune system, and in particular on the accumulation of Tregs, has been little studied in the context of cancer. The aim of this study was to investigate the immunomodulatory impact of HGF in gastric cancer. First, we observed that cMet is expressed on circulating monocytes from gastric cancer patients. We investigated correlations between cMet monocyte expression and patients' clinico-biological parameters, and observed that high cMet expression on circulating monocytes was associated with an aggressive disease phenotype, including poorly differentiated tumor grade and the presence of metastases. Furthermore, cMet expression in patients' monocytes was associated with a poorer prognosis. Then, we studied the in vitro impact of HGF on monocytes from gastric cancer patients. We observed that dendritic cells derived from patient monocytes and differentiated in the presence of HGF adopt a regulatory phenotype with lower expression of co-stimulatory molecules such as CD86 and HLA-DR, altered maturation capacities and an enhanced ability to produce interleukin-10 and to induce Treg differentiation and proliferation in vitro. Finally, we studied in vivo the impact of an anti-HGF monoclonal antibody (rilotumumab) on Treg accumulation. In the MEGA-ACCORD20-PRODIGE17 trial, patients with metastatic GC were randomized to receive chemotherapy alone, combined with rilotumumab, or combined with an anti-EGFR antibody. We observed that treatment with rilotumumab was associated with a decrease in circulating Tregs in gastric cancer patients. Thus, we identified that HGF was able to induce the accumulation of Tregs via c-Met-expressing monocytes in the peripheral blood of gastric cancer patients. This work provides arguments for the potential alternative use of HGF/c-Met targeted therapies based on their immunomodulatory properties, which could lead to the development of new therapeutic combinations in cancer patients, for example with immune checkpoint inhibitors.
La compréhension des mécanismes d'échappement tumoral au système immunitaire représente un des enjeux clé de la recherche actuelle en oncologie. La découverte de l'expression de molécules de co-stimulation inhibitrices par les cellules tumorales a ainsi permis le développement des inhibiteurs de checkpoint immunitaires, constituant une révolution thérapeutique majeure dans la prise en charge des cancers. Au-delà des molécules de co-stimulation inhibitrices, de multiples mécanismes permettant à la tumeur d'échapper au système immunitaire ont été décrits. Parmi ces mécanismes, la capacité des cellules tumorales à induire l'accumulation de lymphocytes T régulateurs (Tregs) a été démontrée dans de nombreux cancers, notamment dans le cancer gastrique. Différents phénomènes peuvent être à l'origine de cette accumulation. Dans le laboratoire plusieurs travaux ont ainsi montré que le VEGF-A, molécule pro-angiogénique, était capable d'induire l'accumulation de Tregs en situation de cancer. L'Hepatocyte Growth Factor (HGF) est un facteur de croissance dont le rôle pro-tumoral a été démontré dans de nombreux cancers, via son action sur la réplication et la migration cellulaire mais aussi via un rôle pro-angiogénique. La voie HGF/cMet est ainsi suractivée dans plusieurs localisations tumorales, notamment dans le cancer gastrique. Cependant l'impact de cette voie de signalisation sur le système immunitaire et notamment sur l'accumulation de Tregs a très peu été étudié dans le contexte du cancer. L'objectif de ce travail était ainsi d'étudier l'impact immunomodulateur de l'HGF dans le cancer gastrique. Dans un premier temps, nous avons observé que cMet est exprimé sur les monocytes circulants des patients atteints de cancer gastrique. Nous avons étudié les corrélations entre l'expression monocytaire de cMet et les paramètres clinico-biologiques des patients et nous avons observé qu'une expression élevée de cMet sur les monocytes circulants était associée à un phénotype agressif de la maladie, notamment à un grade tumoral peu différencié et à la présence de métastases. De plus, l'expression de cMet par les monocytes des patients était associé à un pronostic plus défavorable. Dans un deuxième temps, nous avons étudié l'impact in vitro de l'HGF sur les monocytes de patients atteints de cancer gastrique. Nous avons observé que les cellules dendritiques dérivées de monocytes de patients et différenciées en présence d'HGF adoptent un phénotype régulateur avec une plus faible expression de molécules de co-stimulation telles que CD86 et HLA-DR, des capacités de maturation altérées et une capacité accrue à produire de l'interleukine-10 et à induire la différenciation et la prolifération des Tregs in vitro. Enfin, nous avons étudié in vivo l'impact d'un anticorps monoclonal anti-HGF (le rilotumumab) sur l'accumulation de Tregs. Dans l'essai MEGA-ACCORD20-PRODIGE17, des patients atteints de cancer gastrique métastatique ont été randomisés pour recevoir un traitement par chimiothérapie seule, associée au rilotumumab, ou associée à un anticorps anti-EGFR. Nous avons observé que le traitement par rilotumumab était associé à une diminution des Tregs circulants chez les patients atteints de cancer gastrique. Ainsi, nous avons identifié que l'HGF était capable d'induire l'accumulation de Tregs via les monocytes exprimant c-Met dans le sang périphérique des patients atteints de cancer gastrique. Ce travail fournit des arguments en faveur d'une utilisation alternative potentielle des thérapies ciblées HGF/c-Met basées sur leurs propriétés immunomodulatrices qui pourraient conduire au développement de nouvelles associations thérapeutiques chez les patients atteints de cancer, par exemple avec les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire.
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Dates et versions

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Citer

Juliette Palle. Impact de l'hépatocyte growth factor sur les lymphocytes T régulateurs dans le cancer gastrique. Immunologie. Université Paris Cité, 2023. Français. ⟨NNT : 2023UNIP5142⟩. ⟨tel-04888134⟩

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