Thèse Année : 2024

Combined approach based on nuclear magnetic resonance, electronic circular dichroism and molecular modelling for the structural study of small bioactive peptides

Apprοche mixte par résοnance magnétique nucléaire, dichrοïsme circulaire électrοnique et mοdélisatiοn mοléculaire pοur l'étude structurale de petits peptides biοactifs.

Résumé

The secondary structure of proteins and peptides in solution is generally resolved by Nuclear Magnetic Resonance (NMR) spectroscopy and Electronic Circular Dichroism (ECD). However, these two analytical methods have limitations when applied on very short peptides, which may contain turn motifs that are still not well characterised. In solution, the flexibility of these small molecules also increases the complexity of structure determination. Theoretical methods, such as Molecular Dynamics (MD), simulation of NMR parameters by Density Functional Theory (DFT) and the computation of DCE spectra by TD-DFT are suitable tools for overcoming these problems, although they can have a significant computational cost. Using the examples of the Piv-Pro-D-Ser-NHMe peptide and the Ala-Phe-Ala peptide, two molecules that are structured and flexible, respectively, we have optimized a mixed experimental and theoretical protocols for structure determination of very short amino acid sequences. Finally, computational efficiency has been improved by Machine Learning (ML) for simulating the 3JHN-Hα coupling constant by DFT.
La structure secondaire des protéines et des peptides en solution est généralement résolue par la spectroscopie Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) et par le Dichroïsme Circulaire Électronique (DCE). Ces deux méthodes d’analyse ont cependant des limitations lorsqu’elles sont utilisées sur des peptides très courts, pouvant contenir des motifs coudés souvent mal caractérisés. En solution, la flexibilité de ces petites molécules complexifie aussi la détermination de structures. Les méthodes théoriques comme la Dynamique moléculaire (DM), la simulation de paramètres RMN par la Théorie de la Fonctionnelle de la densité (DFT) et la production de spectre DCE par TD-DFT sont des outils adaptés pour pallier ces problèmes, bien qu’elles puissent avoir un coût computationnel important. A travers les exemples du peptide Piv-Pro-D-Ser-NHMe et du peptide Ala-Phe-Ala, deux molécules respectivement structurée et flexible, nous avons optimisé des protocoles mixtes, expérimentaux et théoriques, pour la détermination de structure de séquences très courtes d’acides aminés. Enfin, l’efficacité computationnelle a été améliorée par Machine Learning (ML) pour la simulation de la constante de couplage 3JHN-Hα par DFT.
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  • HAL Id : tel-04901143 , version 1

Citer

Sebastien Menant. Apprοche mixte par résοnance magnétique nucléaire, dichrοïsme circulaire électrοnique et mοdélisatiοn mοléculaire pοur l'étude structurale de petits peptides biοactifs.. Chimie analytique. Normandie Université, 2024. Français. ⟨NNT : 2024NORMR075⟩. ⟨tel-04901143⟩
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